小鼠自发高度近视与继发眼底病变模型

小鼠自发高度近视与继发眼底病变模型研究

摘要
自发高度近视动物模型因其无需外力诱导、病理演变接近人类疾病自然进程而备受关注。本综述系统探讨了小鼠自发高度近视模型的建立、病理特征、继发性眼底病变的表现及其在机制研究与干预策略评价中的应用价值，为近视及其并发症研究提供关键实验工具。

一、 引言

高度近视（屈光度 ≤ -6.00D 或眼轴 ≥ 26mm）不仅是屈光问题，更是全球范围内不可逆性视力损害的主要病因，其核心风险在于继发的病理性眼底改变。探索近视发生发展机制及有效干预措施，高度依赖于能够模拟人类疾病特征的可靠动物模型。其中，自发高度近视小鼠模型因其遗传背景明确、病变自发形成且与人类高度近视并发症高度相似，成为极具价值的研究平台。

二、 自发高度近视小鼠模型的核心特征

1. 遗传基础与模型建立：

   • 关键品系： 特定近交系小鼠（如C57BL/6J亚系、某些重组近交系）或基因工程小鼠（如过量表达TGF-β、基质金属蛋白酶家族成员基因，或关键近视相关基因如 ZENK/Egr1、 GJD2 (Cx36) 等的敲除/突变鼠）在标准饲养环境下可自发形成显著且进行性的高度近视。
   • 自发机制： 模型建立的核心在于其先天遗传易感性。在缺乏主动视觉干预（如形觉剥夺、负透镜诱导）的情况下，小鼠眼球发育调控通路（如视网膜信号、巩膜重塑）存在固有的遗传缺陷或失衡，导致眼轴过度延长。
   • 建模要点： 确保遗传背景一致性；提供标准化的视觉环境（光照周期、笼具空间、无特殊视觉干扰）；定期追踪屈光度（小鼠验光仪）和眼轴长度（高频A超或光学生物测量）。

2. 高度近视表型：

   • 显著屈光不正： 模型小鼠成年后（通常3-6月龄后）可稳定表现出高度近视状态（屈光度可达 -10D 至 -20D以上）。
   • 眼轴延长： 是高度近视的核心结构改变，与屈光度显著负相关。
   • 玻璃体腔加深： 是眼轴延长的最主要组成部分。
   • 巩膜变薄与重塑： 巩膜细胞外基质（胶原、蛋白多糖）合成减少/降解增加，胶原纤维直径和排列异常，导致巩膜生物力学强度显著下降。

三、 继发性眼底病变的病理表现

自发高度近视小鼠模型最具价值的特征是其能够再现人类高度近视相关的多种威胁视力的并发症：

1. 后巩膜葡萄肿： 眼球后极部局限性、进行性扩张膨出，是高度近视眼底病变的重要形态学基础。在小鼠模型中可清晰观测到后极部巩膜轮廓异常改变（组织学切片、磁共振成像）。
2. 视网膜/脉络膜萎缩：
   • 视网膜色素上皮层（RPE）改变： RPE细胞排列紊乱、肥大、萎缩、脱色素（“豹纹状”眼底）。
   • 脉络膜变薄： 脉络膜毛细血管层和脉络膜基质显著变薄，血流灌注减少（眼底成像血管造影、组织学测量）。
   • 外层视网膜变薄： 光感受器细胞层（视锥、视杆细胞）密度降低，外核层厚度减少，伴随不同程度的视功能下降（视网膜电图ERG振幅降低）。
3. 近视性黄斑病变：
   • 黄斑区结构紊乱： 感光细胞层、RPE层结构破坏。
   • 漆裂纹： Bruch膜断裂（组织学可见线性病灶）。
4. 脉络膜新生血管： Bruch膜破裂诱发脉络膜新生血管（CNV）向视网膜下生长，是导致急性视力丧失的重要原因。在小鼠模型中可通过眼底荧光素血管造影和组织病理学证实CNV形成（病灶渗漏、异常血管团）。这是研究抗血管生成治疗的理想模型。
5. 视盘倾斜与萎缩： 近视弧、视盘周围萎缩。
6. 视网膜劈裂与脱离： 晚期严重病例可见。

四、 模型的应用价值

1. 机制研究：

   • 遗传易感性探索： 鉴定驱动眼球过度生长和眼底退行性变的关键基因及其调控网络。
   • 信号通路解析： 深入研究视网膜（多巴胺、视黄酸、乙酰胆碱等）、脉络膜、巩膜之间的信号传递通路（如TGF-β/Smad, MAPK, Wnt/β-catenin等）在自发近视发生和并发症形成中的作用。
   • 细胞外基质重塑机制： 阐明巩膜成纤维细胞活性、胶原代谢（MMPs/TIMPs平衡）在巩膜薄弱化中的分子机制。
   • 血管生成与渗漏机制： 研究CNV发生发展的分子基础（如VEGF/VEGFR, Ang/Tie信号轴）。
   • 神经视网膜变性机制： 探索光感受器细胞在脉络膜萎缩背景下的死亡机制。

2. 干预措施评价：

   • 药物研发： 测试新型抗近视药物（如作用于巩膜靶点的药物、视网膜神经递质调节剂）、抗血管生成药物（如VEGF抑制剂）、神经保护剂等在减缓近视进展、延缓眼底病变、抑制CNV生长方面的疗效和安全性。
   • 光学干预： 评估特殊设计光学镜片（如离焦镜片）在自发模型中的控制效果。
   • 基因治疗： 测试靶向关键基因或通路的基因疗法（如基因编辑、病毒载体递送治疗基因）。
   • 手术治疗： 评估后巩膜加固术等手术方式在动物模型中的可行性和效果（技术要求高，应用较少）。

3. 自然病程观察： 无需诱导干扰，能更真实地反映疾病从早期屈光不正到晚期眼底并发症的渐进性演变过程。

五、 优势与局限

1. 优势：
   • 自发形成： 避免了人为诱导（如缝合、透镜）带来的创伤和炎症干扰，更贴近疾病自然过程。
   • 遗传背景清晰： 易于进行基因型-表型关联研究和基因操作。
   • 再现眼底并发症： 能模拟多种关键的人类高度近视眼底病变（CNV、萎缩、葡萄肿），是研究并发症机制和治疗的宝贵平台。
   • 成熟工具： 小鼠遗传学、分子生物学、影像学（OCT, SLO, FFA）、功能学（ERG）工具极其丰富。
   • 繁殖快、成本适中： 适合大规模筛选和机制研究。
2. 局限：
   • 种属差异： 小鼠缺乏真正的黄斑区，视网膜血管结构、视锥细胞比例等与人类不同。
   • 病变程度与速度： 尽管能模拟病变类型，但病变的严重程度和进展速度可能与人类存在差异。
   • 操作挑战： 小鼠眼球小，部分精细手术（如后巩膜加固）或眼底干预难度大。
   • 模型稳定性： 需严格维持遗传背景和环境条件以保证表型稳定性。

六、 总结与展望

自发高度近视小鼠模型是连接基础研究与临床转化的重要桥梁。其自发形成的高度近视及伴随的多种特征性眼底并发症，为深入解析近视发生发展的遗传和分子机制、探索巩膜重塑、脉络膜视网膜退行性变及新生血管形成的病理生理过程提供了不可替代的平台。其在新型药物、光学和基因疗法等干预措施的评价中发挥着日益关键的作用。

未来研究需致力于：

1. 发掘更多的自发高度近视易感基因并构建更具针对性的基因修饰模型。
2. 利用先进的多组学技术（转录组、蛋白组、代谢组、表观组）全面解析近视进展和并发症形成的关键节点。
3. 结合高分辨率活体成像技术（自适应光学OCT/SLO）和功能学评估，实现对眼底病变更精细、动态的监测。
4. 优化在该模型上进行基因治疗和新型药物递送系统的策略。
5. 深入研究神经保护策略在挽救近视性视网膜变性中的应用潜力。

自发高度近视小鼠模型的持续发展和完善，将极大推动我们对近视这一全球公共卫生问题的科学认识，并加速有效防治策略的诞生。

参考文献 （示例格式，需根据实际引用填充具体信息）

Barathi, V. A., Boopathi, V. G., Yap, E. P., & Beuerman, R. W. (2008). Two models of experimental myopia in the mouse. Vision Research, 48(7), 904-916.
Zhou, X., Pardue, M. T., Iuvone, P. M., & Qu, J. (2017). Dopamine signaling and myopia development: What are the key challenges. Progress in Retinal and Eye Research, 61, 60-71.
McFadden, S. A., Howlett, M. H., & Mertz, J. R. (2004). Retinoic acid signals the direction of ocular elongation in the guinea pig eye. Vision Research, 44(7), 643-653.
Saw, S. M., Gazzard, G., Au Eong, K. G., & Tan, D. T. (2002). Myopia: attempts to arrest progression. British Journal of Ophthalmology, 86(11), 1306-1311.
Jonas, J. B., Ohno-Matsui, K., Panda-Jonas, S. (2016). Myopia: Pathogenesis, etiology, classification, and management. Asia-Pacific Journal of Ophthalmology, 5(6), 379-384.
Wu, H., Chen, W., Zhao, F., et al. (2018). Scleral hypoxia is a target for myopia control. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(30), E7091-E7100.