db/db小鼠模型

发布时间：2025-06-30 17:30:18 阅读量：1 作者：生物检测中心

db/db小鼠模型：2型糖尿病研究的核心工具

db/db小鼠是生物医学研究，特别是2型糖尿病（T2DM）及其并发症研究领域公认的金标准动物模型之一。该模型因其能自发地、显著地模拟人类T2DM的多种核心病理特征而被广泛应用。

一、遗传背景与模型起源

db/db小鼠源于C57BL/KsJ品系的一个自发突变。其名称中的“db”代表“diabetes”（糖尿病）。该突变位于第4号染色体上的Lepr基因（瘦素受体基因）。这是一个常染色体隐性遗传的点突变，导致瘦素受体（Leptin Receptor）发生缺陷，无法正常传递瘦素信号。

  • 瘦素的作用： 瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，作用于下丘脑的瘦素受体，主要功能是抑制食欲、增加能量消耗、调节糖脂代谢和生殖功能。
  • db突变的后果： db/db小鼠（纯合子，db/db）的瘦素受体功能完全丧失或严重受损。这意味着即使体内脂肪堆积、瘦素水平升高，大脑也无法接收到饱腹信号和代谢调节信号，导致一系列代谢紊乱。
 

二、核心病理特征与发展进程

db/db小鼠的疾病表型发展具有明显的年龄依赖性，且雄鼠通常比雌鼠症状更严重：

  1. 早期阶段（3-6周龄）：

    • 高胰岛素血症： 由于瘦素信号缺失导致下丘脑对胰岛素作用的敏感性降低以及外周组织的胰岛素抵抗开始出现，机体代偿性地分泌大量胰岛素。
    • 胰岛素抵抗： 肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性下降，葡萄糖摄取和利用减少。
    • 肥胖： 摄食量显著增加（多食症），能量消耗减少，导致脂肪组织快速堆积，出现显著肥胖。
    • 血糖： 此时血糖可能仍在正常或轻度升高范围（未达到糖尿病诊断标准）。

  2. 糖尿病发病期（6-10周龄）：

    • 显性高血糖： 随着胰岛β细胞功能在高胰岛素需求和糖脂毒性压力下逐渐衰退，胰岛素分泌不足以克服日益严重的胰岛素抵抗，导致血糖水平急剧升高，达到糖尿病诊断标准（通常>11.1 mmol/L或200 mg/dL）。
    • 持续高胰岛素血症： 虽然β细胞功能开始衰退，但胰岛素水平在相当长一段时间内仍显著高于正常。

  3. 晚期阶段（14-20周龄后）：

    • 胰岛素分泌衰竭： 持续的高血糖和脂毒性最终导致胰岛β细胞功能进行性衰竭，胰岛素分泌能力显著下降，高胰岛素血症逐渐缓解甚至可能低于正常。
    • 严重高血糖： 血糖水平维持在极高状态。
    • 代谢并发症：
      • 血脂异常： 显著升高血清甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。
      • 脂肪肝： 肝脏脂肪变性（脂肪肝）非常常见。
      • 糖尿病并发症模型：
        • 肾脏病变： 是db/db小鼠最突出的并发症之一，表现为肾小球肥大、系膜基质扩张、基底膜增厚、蛋白尿（糖尿病肾病）。
        • 神经病变： 可研究感觉神经传导速度减慢、痛觉异常等。
        • 血管病变： 存在内皮功能障碍和动脉粥样硬化易感性增加。
    • 寿命缩短： 严重的代谢紊乱导致db/db小鼠寿命显著短于正常小鼠。
 

三、在生物医学研究中的应用价值

  1. 2型糖尿病发病机制研究： 是研究胰岛素抵抗、β细胞功能衰竭、糖脂代谢交互作用、脂肪组织功能障碍、炎症反应等在T2DM发生发展中作用的核心模型。
  2. 抗糖尿病药物研发与评价：
    • 药效学评价： 测试候选药物（如胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等）对血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量等指标的改善作用。
    • 作用机制研究： 探究药物改善胰岛素敏感性、保护β细胞、调节脂肪因子分泌等作用的分子和细胞机制。
  3. 糖尿病并发症研究：
    • 糖尿病肾病： 因其显著的肾脏病变，是研究肾小球硬化、肾小管间质纤维化、蛋白尿发生机制及干预措施的常用模型。
    • 糖尿病神经病变： 用于研究周围神经结构和功能损伤及潜在治疗策略。
    • 糖尿病心肌病/血管病变： 研究高血糖和代谢紊乱对心脏和血管功能的影响。
  4. 代谢综合症研究： 同时存在肥胖、高血糖、血脂异常、高血压（有时需诱导）等特征，是研究代谢综合症的理想模型。
  5. 肥胖及其相关代谢紊乱研究： 研究食欲调控失调、脂肪组织生物学、肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗。
 

四、优势与局限性

  • 优势：
    • 自发性和渐进性： 无需化学诱导或手术干预，更接近人类T2DM的自然病程。
    • 表型典型且严重： 高度肥胖、显著高血糖、严重胰岛素抵抗、β细胞衰竭等核心特征明确，易于观察和检测。
    • 并发症模型成熟： 尤其适用于糖尿病肾病等并发症研究。
    • 应用广泛： 是T2DM机制和药物研究中使用最广泛的模型之一。
  • 局限性：
    • 瘦素受体特异性缺陷： 人类常见的T2DM很少由瘦素受体突变引起，该模型主要反映瘦素信号通路完全缺失导致的严重代谢综合征，与多数人类T2DM的病因（多基因遗传+环境）不完全相同。
    • β细胞衰竭迅速： 其β细胞衰竭过程可能比典型的人类T2DM更快更严重。
    • 品系依赖性： 在C57BL/6J背景下（需要特定遗传背景支持）的db/db小鼠表型（如高血糖程度、β细胞衰竭速度）可能与原始C57BL/KsJ背景不同。
    • 成本与饲养： 需要特殊的饲养管理（如控制饮食、密切监测血糖），且小鼠本身购买和维持成本较高。
 

五、饲养与研究操作注意事项

  1. 品系确认与背景： 明确所使用的db/db小鼠的具体遗传背景（如C57BLKS/J或C57BL/6J背景），这对表型解读至关重要。
  2. 饲养环境： 提供标准SPF级屏障环境，严格控制温度、湿度、光照周期。
  3. 监测与记录： 定期监测体重、摄食量、饮水量。血糖监测是关键（尾尖采血），频率根据研究目的设定（如每周1-2次或更密）。定期检测糖化血红蛋白、血清胰岛素、血脂等指标。
  4. 人道终点： 设定明确的实验终点标准（如体重过度下降、严重虚弱、血糖持续极高危水平、严重脱水等），避免动物遭受不必要的痛苦。
  5. 并发症研究： 进行特定并发症（如肾病）研究时，需采用相应的评价方法（如尿液生化分析、组织病理学）。
 

结论

db/db小鼠凭借其自发产生、发展过程清晰、表型严重且涵盖T2DM核心特征及重要并发症的特点，成为研究2型糖尿病病理生理学、寻找新型治疗靶点、评价药物疗效和安全性的不可或缺的工具。尽管存在与人类疾病病因不完全匹配等局限性，其在推动糖尿病科学认知和药物研发方面的贡献是巨大且不可替代的。研究人员需充分了解其遗传背景、表型特点、优势和局限，并结合具体科学问题，规范、人道地利用这一宝贵模型，为最终战胜糖尿病提供科学依据。

文献引用示例 (根据实际引用文献选择格式)：

  • Hummel, K. P., Dickie, M. M., & Coleman, D. L. (1966). Diabetes, a new mutation in the mouse. Science, 153(3740), 1127-1128. (经典原始文献)
  • Sharma, K., McCue, P., & Dunn, S. R. (2003). Diabetic kidney disease in the db/db mouse. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 284(6), F1138-F1144. (肾病研究示例)
  • Chatzigeorgiou, A., Halapas, A., Kalafatakis, K., & Kamper, E. (2009). The use of animal models in the study of diabetes mellitus. In Vivo, 23(2), 245-258. (模型综述)