化学致敏剂至过敏性哮喘(小鼠/豚鼠)

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化学致敏剂诱导过敏性哮喘的动物模型研究进展

摘要
化学致敏剂是一类可通过呼吸道、皮肤或全身暴露引发机体致敏反应的化合物，在过敏性哮喘研究中广泛用于建立动物模型。本文系统综述了常用化学致敏剂的作用机制、小鼠与豚鼠模型的建立方法及在哮喘研究中的应用价值。

一、化学致敏剂的分类与致敏机制

1. 反应性化学致敏剂

   • 异氰酸酯类：甲苯二异氰酸酯（TDI）、六亚甲基二异氰酸酯（HDI）等，通过共价结合呼吸道蛋白质形成新抗原，激活Th2免疫应答。
   • 酸酐类：邻苯二甲酸酐（PA）、偏苯三酸酐（TMA）等，修饰宿主蛋白触发IgE介导的超敏反应。

2. 非反应性致敏剂

   • 金属盐类：铂盐、镍盐等，通过损伤上皮细胞释放警报素（如IL-33、TSLP），诱导树突细胞活化。

3. 作用通路

   • 免疫激活：致敏剂-蛋白复合物被抗原呈递细胞识别，促进IL-4/IL-5/IL-13分泌，驱动B细胞产生特异性IgE。
   • 炎症级联：二次暴露引发肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯，导致气道收缩及嗜酸性粒细胞浸润。

二、动物模型构建方法

（一）小鼠模型

1. 致敏方案

   • 经典流程：腹腔注射致敏剂（如0.3% TDI橄榄油溶液，50 μL/只）第1、7天致敏；第14-21天气雾吸入激发（0.01%-0.02% TDI，20 min/天）。
   • 佐剂应用：氢氧化铝佐剂可增强低剂量致敏剂的免疫原性。

2. 表型特征

   • 肺功能：气道阻力（Rn）升高50%以上，肺顺应性下降。
   • 病理学：支气管周围嗜酸性粒细胞浸润，杯状细胞增生，黏液栓形成。
   • 免疫指标：血清IgE水平升高3-5倍，BALF中IL-5、IL-13显著增加。

（二）豚鼠模型

1. 致敏优势

   • 气道平滑肌占比高，对组胺/乙酰胆碱敏感性接近人类，更易出现急性支气管痉挛。
   • 可自然产生IgE抗体，无需免疫佐剂。

2. 操作流程

   • 全身致敏：皮下注射1% TDI（100 μL/只）每周1次，持续3周。
   • 局部激发：0.1% TDI气雾吸入诱发即时型哮喘反应（EAR，15-30 min）及迟发型反应（LAR，6-24 h）。

三、模型评价指标

四、应用与局限性

应用价值

• 模拟职业性哮喘（如油漆、塑料行业暴露）的发病过程
• 筛选抗炎靶点药物（如抗IL-5单抗、白三烯受体拮抗剂）
• 研究表观遗传调控在化学致敏中的作用

模型缺陷

• 小鼠缺乏与人类完全一致的IgE应答通路
• 急性暴露模型难以慢性气道重塑特征
• 豚鼠基因编辑工具缺乏，机制研究受限

结论

化学致敏剂诱导的过敏性哮喘动物模型在阐明Th2免疫偏移机制和评估新型疗法中具有不可替代的作用。优化致敏剂暴露剂量与周期，联合多组学分析技术，将进一步提升模型转化医学价值。

参考文献 (示例)：

1. Zhang X, et al. Toxicol Sci. 2020;177(2):392-405.
2. Aulakh GK, et al. Clin Exp Allergy. 2022;52(1):37-49.
3. OECD TG 442C. Skin Sensitization. 2021.

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