对乙酰氨基酚诱导的急性肝炎：机制、治疗与预防
对乙酰氨基酚（扑热息痛）因其良好的解热镇痛效果和相对安全性，是全球应用最广泛的口服非处方药物之一。然而，其过量使用或特殊个体常规剂量使用，是西方国家导致急性肝衰竭的首要原因。深入理解其发病机制、识别风险因素以及掌握及时有效的治疗策略，对临床医生和公众都至关重要。
一、肝脏毒性机制：代谢失衡与细胞损伤
对乙酰氨基酚的肝毒性核心在于其在肝脏中的代谢过程：
- 主要代谢途径（安全）：大部分药物通过葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，形成无活性的代谢物，经肾脏安全排出体外。
- 次要代谢途径（关键风险）：少量药物（约5-10%）由肝脏细胞色素P450酶系统（主要为CYP2E1，其次是CYP1A2和CYP3A4）代谢，生成一种高反应活性的毒性中间产物——N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI）。
- 谷胱甘肽的防御作用：在正常剂量下，NAPQI迅速被肝细胞内丰富的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）结合，转化为无毒物质（硫醇尿酸结合物），并排出体外。
- 毒性产生的关键环节：
- 过量摄入：当摄入剂量远超推荐剂量（通常成人单次>7.5-10克或24小时>4克，但个体差异大），超过安全代谢路径的饱和阈值，NAPQI生成量激增。
- 谷胱甘肽耗竭：大量生成的NAPQI迅速消耗肝脏内的谷胱甘肽储备。一旦谷胱甘肽被消耗至临界水平以下（降至正常的30%以下），过剩的NAPQI便失去中和。
- 共价结合与氧化应激：未被中和的NAPQI与肝细胞内的关键蛋白质、脂质和核酸发生不可逆的共价结合，导致其功能丧失或结构破坏。同时诱发严重的氧化应激，产生大量活性氧自由基（ROS），进一步损伤线粒体等重要细胞器。
- 肝细胞损伤与死亡：上述过程最终导致肝细胞肿胀、坏死（主要是肝小叶中心区，即III区），炎症反应启动，肝脏功能急剧恶化，严重时发展为急性肝衰竭。
二、临床表现与病程：从隐匿到危重
对乙酰氨基酚引起的急性肝炎通常经历典型四阶段：
- 第一阶段（服药后0-24小时）：症状隐匿或轻微，可能仅有恶心、呕吐、厌食、面色苍白、出汗和全身不适。检查常无特异性发现。
- 第二阶段（服药后24-72小时）：胃肠道症状（右上腹痛、恶心、呕吐）可能暂时缓解，给人以“好转”假象。但肝功能指标（主要是ALT、AST）开始显著升高（常在服药后36-48小时达到峰值，可高达数千甚至上万单位/升），凝血指标（INR）也可能开始延长。肝区可能出现压痛。
- 第三阶段（服药后72-96小时）：肝损伤达到高峰。肝功能指标持续异常或恶化，黄疸（皮肤巩膜黄染）明显加深，凝血功能障碍（INR显著延长）突出，可出现自发性出血倾向（如牙龈出血、皮肤瘀斑）。严重者出现肝脏合成功能衰竭表现（低血糖、低白蛋白血症）、代谢紊乱（酸中毒、电解质紊乱）以及肝性脑病的早期征兆（如意识模糊、定向力障碍、嗜睡）。肾功能衰竭（肝肾综合征）也可能发生。此时是病情最危重、死亡率最高的阶段。
- 第四阶段（服药后4天至3周）：若患者能度过第三阶段高峰，则进入恢复期。肝功能指标逐渐改善，凝血功能好转，黄疸消退，症状缓解。完全恢复可能需要数周至数月，通常不遗留慢性肝病或肝硬化。
三、精准诊断：病史、实验室与评估工具
- 病史询问至关重要：详细询问近几日的药物使用史（包括所有处方药、非处方药、中草药、膳食补充剂）、摄入剂量、时间点、是否有自杀企图等。需特别留意复方感冒药、止痛合剂等含有对乙酰氨基酚成分的产品。
- 实验室检查：
- 肝功能：ALT、AST显著升高（通常>1000 U/L），ALT/AST >1；胆红素（总胆和直接胆）升高（高峰常在服药后72-96小时）；碱性磷酸酶（ALP）轻度升高。
- 凝血功能：凝血酶原时间（PT）延长和国际标准化比值（INR）升高是评估肝损伤严重程度和预后的关键指标。
- 肾功能：血肌酐、尿素氮升高提示可能并发肝肾综合征。
- 其他：电解质、血糖、动脉血气分析（评估酸碱平衡）、血氨（评估肝性脑病风险）。
- 血药浓度检测：在明确或怀疑过量摄入的特定时间窗内（尤其服药后4小时至24小时），检测血浆中对乙酰氨基酚浓度，并对照Rumack-Matthew治疗线图来判断中毒风险及是否需要N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗。超过治疗线图对应时间点的浓度阈值提示高风险。
- 鉴别诊断：需排除其他原因导致的急性肝损伤，如病毒性肝炎（甲乙丙丁戊型肝炎病毒、EBV、CMV等）、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、缺血性肝炎、其他药物或毒素（如毒蕈、四氯化碳等）引起的肝损伤、Wilson病急性发作等。
四、核心治疗：N-乙酰半胱氨酸（NAC）与支持治疗
- N-乙酰半胱氨酸（NAC）——特异性解毒药物：
- 作用机制：
- 作为谷胱甘肽的前体物质，促进肝细胞内谷胱甘肽的合成，补充其储备，从而增强结合和清除NAPQI的能力。
- 可直接作为亲核物质与NAPQI结合，减轻其毒性。
- 具有抗氧化作用，减轻氧化应激损伤。
- 改善肝脏微循环（尤其在服药后24小时后）。
- 给药时机与方案：越早使用效果越好！
- 黄金时间窗（服药后8-10小时内）：此时给予NAC可最大程度预防严重肝损伤发生。
- 超过8小时仍有显著益处：即使患者已出现肝损伤表现（如ALT升高、INR延长），甚至已进入肝衰竭阶段，也应尽快启动NAC治疗，仍能改善预后（减少肝移植需求、降低死亡率）。
- 给药方案：存在静脉注射和口服两种标准方案（具体剂量和给药间隔遵循临床指南）。静脉方案起效快，适用于呕吐、昏迷或病情危重者；口服方案可在特定情况下考虑。
- 作用机制：
- 全面支持治疗：
- 重症监护：对中重度患者（如出现肝性脑病、凝血障碍、血流动力学不稳定等）需转入ICU密切监测。
- 肝性脑病管理：应用乳果糖、利福昔明等减少氨的产生和吸收；维持电解质及酸碱平衡；必要时气管插管保护气道。
- 凝血功能障碍管理：补充凝血因子（如新鲜冰冻血浆FFP、凝血酶原复合物PCC）、维生素K1（若INR延长系维生素K依赖因子缺乏所致）；活动性出血时输注血小板。
- 循环与肾功能支持：积极液体复苏维持有效循环血量，必要时使用血管活性药物（如去甲肾上腺素）；防治肝肾综合征，必要时行肾脏替代治疗（CRRT）。
- 预防并发症：预防应激性溃疡、感染（自发性细菌性腹膜炎、肺炎、导管相关感染等）等。
- 纠正代谢紊乱：密切监测并纠正低血糖、电解质紊乱、酸碱失衡。
- 营养支持：提供足够热量和蛋白质（肝性脑病时限制蛋白需谨慎评估）。
- 肝移植评估：对于符合特定标准（如King’s College标准或类似预后模型）的暴发性肝衰竭患者，经积极内科治疗病情仍不可逆转恶化时，应尽早评估并考虑紧急肝移植以挽救生命。
五、预防：安全用药是关键
预防对乙酰氨基酚肝损伤的发生是重中之重：
- 严格遵循推荐剂量：
- 成人每日最大剂量通常不超过4000毫克（4克）。
- 儿童需按体重精确计算（通常10-15毫克/公斤/次，每4-6小时一次，24小时不超过5次或最大剂量限制）。
- 谨慎使用缓释制剂，避免重复用药导致累积过量。
- 识别高风险人群并调整剂量：
- 长期酗酒者：乙醇可诱导CYP2E1活性，增加NAPQI产量；同时可能伴随营养不良导致GSH储备不足。建议此类人群每日最大剂量不超过2000毫克（2克），或避免使用。
- 慢性肝病患者：肝脏代谢能力下降、GSH储备可能不足。
- 长期饥饿、营养不良者：GSH合成减少。
- 服用特定药物者：某些药物（如抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠，抗结核药利福平）可诱导CYP450酶活性，增加NAPQI生成风险。
- 警惕“隐藏”的对乙酰氨基酚：仔细阅读复方感冒药、止痛合剂、睡眠辅助药等药品说明书中的成分列表。避免同时服用多种含对乙酰氨基酚的药物，导致剂量叠加。
- 安全储存与教育：将药品存放在儿童无法触及的地方，防止误服。向患者（尤其是高风险人群）及其家属普及对乙酰氨基酚的肝毒性风险、正确用药剂量和方法。
- 出现不适及时就医：用药后若出现恶心、呕吐、腹痛、厌食或皮肤巩膜黄染等可疑症状，应立即停药并就医，告知医生详细的用药史。
六、预后：取决于剂量与救治时机
预后与摄入剂量、摄入后开始治疗的时间以及初始治疗的强度密切相关：
- 早期识别并规范使用NAC：在肝损伤发生前（服药后8-10小时内）或早期（服药后24小时内）及时给予足量NAC，绝大多数患者可完全康复。
- 延误治疗：一旦出现严重肝损伤甚至肝衰竭（INR>1.5合并意识障碍或酸中毒），即使积极治疗，死亡率仍显著升高（可达20-40%）。
- 肝移植：对于内科治疗无效的暴发性肝衰竭患者，肝移植是挽救生命的唯一有效手段。
- 恢复后：幸存且未行肝移植的患者，肝功能通常能完全恢复，一般不会进展为慢性肝病或肝硬化。
结语
对乙酰氨基酚诱导的急性肝炎是一种常见的、但可预防的药物性肝损伤。公众需提高对其潜在肝毒性的认知，严格遵循推荐剂量用药，特别是高风险人群。临床医生应保持高度警惕，详细询问用药史，掌握其典型病程特点，熟练运用治疗线图解读血药浓度，并毫不犹豫地在怀疑或确诊中毒时尽早、足量应用NAC解毒。及时有效的救治是逆转病情、挽救生命的关键。预防始终是应对此病的核心策略，通过加强用药安全宣教，避免悲剧的发生。