形觉剥夺诱导近视模型：机制、方法与应用
形觉剥夺诱导近视(FDM)模型是研究近视发生发展机制的核心实验工具。该模型通过在发育关键期人为限制清晰的视觉成像，模拟人类病理性近视的病理生理过程，为揭示近视本质及开发干预策略提供了关键平台。
一、模型建立的理论基础
视网膜作为视觉信号处理的起点，其接收到的模糊或异常图像信息会触发一系列级联反应：
- 视网膜信号通路异常：模糊图像降低对比度，影响多巴胺、乙酰胆碱、生长因子（如TGF-β, VEGF）等神经递质和调质的节律性释放。
- 视网膜-巩膜信号传递：异常信号通过视网膜色素上皮层(RPE)传递至脉络膜，引起脉络膜厚度、血流及通透性变化（脉络膜变薄是FDM的早期特征）。
- 巩膜重塑失控：异常信号最终作用于巩膜成纤维细胞，导致细胞外基质（ECM）合成与降解失衡。主要表现为：
- 胶原纤维直径减小、排列紊乱。
- 蛋白多糖（如硫酸软骨素）含量异常增加。
- 基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)表达失调。
最终造成后部巩膜薄弱化、生物力学强度下降及病理性轴向伸长。
二、模型建立的核心方法
FDM模型的核心在于有效剥夺动物模型眼部的清晰形觉输入：
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常用实验动物：
- 雏鸡：模型建立快（数天内显著近视）、成本低、眼球较大易于操作，是机制研究的首选。
- 树鼩：视觉系统更接近灵长类，包括存在真正的黄斑区。
- 豚鼠：出生时眼球发育相对成熟，存在正视化过程。
- 小鼠/大鼠：基因工具丰富，利于分子机制和遗传研究，但眼球小、近视度数相对较低。
- 灵长类动物（猴）：视觉系统与人类高度相似，是验证性研究和临床前评价的金标准，但成本高昂、周期长、伦理要求严格。
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形觉剥夺方式：
- 眼睑缝合：最经典方法，常用于哺乳动物（大鼠、小鼠、树鼩、猴）。永久性或临时性缝合单侧眼睑，完全阻断光线和形觉输入（需考虑手术创伤影响）。
- 佩戴半透明眼罩：广泛用于雏鸡、豚鼠等。使用特殊材料（如半透明磨砂塑料、乳白色硅胶、热熔胶、乳胶球囊）制成的眼罩覆盖角膜，使视网膜仅能接收弥散光而丧失图像细节。眼罩需定期清洁或更换，持续佩戴数天至数周。
- 佩戴散射镜片：在眼前固定散射片或涂有散射材料的镜片（如硅胶接触镜），同样使成像模糊。操作相对简便。
- 眼罩或镜片结合框架固定：通过特制头戴装置或框架固定眼罩/镜片于眼前，避免动物自行移除。
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关键实验参数控制：
- 起始时间：通常在动物视觉发育关键期早期（如雏鸡出壳后1-7天；小鼠/大鼠睁眼后不久；猴出生后数周内）开始剥夺。
- 剥夺持续时间：依物种和研究目的而定，从数天（雏鸡）到数月（灵长类）。
- 单眼剥夺：最常用设计，以未剥夺眼作为自身对照。
- 环境控制：维持标准光照周期（通常12小时明/12小时暗）和适宜饲养环境。
三、模型的特征与优势
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典型效应：
- 快速诱导屈光不正：产生显著的、进展性的近视状态（负球镜度数增加）。
- 眼轴过度增长：后部巩膜扩张是轴性近视的主要表现。
- 前房加深、晶状体变薄：伴随眼轴增长的适应性改变。
- 脉络膜变薄：早期重要生物标志物。
- 巩膜组织学改变：胶原结构破坏、ECM成分改变、巩膜变薄变弱。
- 视网膜功能及神经化学变化：多巴胺能系统抑制、神经活性物质表达改变。
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核心优势：
- 再现病理性近视核心特征：尤其能有效模拟与高度近视相关的眼轴过度增长和巩膜重塑，这是透镜诱导模型(LIM)难以完全模拟的。
- 机制研究的理想平台：清晰隔离了“视觉输入异常”这一始动因素，便于研究视网膜信号起源、信号传递通路（视网膜-RPE-脉络膜-巩膜轴）及下游效应。
- 药物及干预措施评价：广泛用于评价阿托品、多巴胺激动剂、特定信号通路抑制剂（如Rho激酶抑制剂）以及光学干预策略的有效性。
- 探索基因-环境交互作用：可在特定基因敲除/过表达动物上施加剥夺，研究遗传易感性与视觉环境的关系。
四、模型局限性
- 与人类近视的差异：人类获得性近视主要与近距离工作和有限户外活动相关，涉及持续的调节、离焦和视觉信号处理，与FDM的完全模糊剥夺不尽相同。LIM可能更接近人类近视的自然发生方式。
- 物种差异性：不同物种视网膜信号通路、巩膜结构（如鸡为软骨巩膜，哺乳类为纤维巩膜）存在差异，研究结果外推到人需谨慎。
- 剥夺方式的非特异性：眼睑缝合可能引入创伤、炎症、眼压变化等因素干扰。眼罩可能影响角膜生理、眼表环境或产生压力。
- 缺乏适应性调节研究：剥夺消除了所有精细形觉，无法研究视觉系统对离焦信号的主动适应调节过程（这是LIM的优势）。
五、应用与展望
FDM模型在近视研究领域持续发挥不可替代的作用：
- 深化机制理解：持续揭示新的信号分子（如视黄酸、内皮素）和通路（Wnt/β-catenin, Hippo-YAP/TAZ），阐明巩膜ECM重塑的细胞及分子生物学基础。
- 新靶点与新药研发：基于机制研究发现，不断测试新型药物（如特异性受体拮抗剂/激动剂、基因疗法载体）在FDM中的疗效。
- 联合模型应用：与LIM模型（透镜诱导近视）、基因工程模型结合，更全面地模拟复杂的人类近视病因。
- 转化医学桥梁：利用灵长类FDM模型进行严格的临床前疗效和安全性评价，加速有前景干预措施的临床应用。
结论
形觉剥夺诱导近视模型通过物理干预模拟视觉环境异常，成功再现了以眼轴增长和巩膜重塑为核心的近视病理改变。尽管存在局限性，它作为研究近视发病起始信号、视网膜至巩膜信号级联传递以及巩膜生物力学改变的关键工具，极大地推动了我们对近视发病机制的认识，并持续为预防和治疗策略的开发提供强有力的实验支撑。未来研究需注重模型的精细化（如时空特异性干预）、多模型整合以及成果向临床的有效转化。