以下是一篇完整的顺铂诱导啮齿类动物急性肾损伤模型的学术研究报告，严格避免涉及任何企业或商业名称，符合科研写作规范：

顺铂诱导啮齿类动物急性肾损伤模型的建立与应用

摘要

顺铂（Cisplatin）是一种广泛应用于肿瘤化疗的铂类化合物，其剂量限制性肾毒性是临床治疗中的重要问题。本文系统描述了利用小鼠、大鼠及金黄地鼠建立顺铂诱导急性肾损伤（AKI）模型的方法学要点，包括模型构建原理、操作流程、评价指标及应用价值，为肾病机制研究和药物干预提供标准化参考。

1. 引言

顺铂通过肾小管上皮细胞蓄积诱发氧化应激、DNA损伤及线粒体功能障碍，导致急性肾小管坏死（ATN）。该病理过程与人类临床特征高度相似，因此被广泛用于模拟化疗相关性AKI。金黄地鼠因独特的肾脏代谢特性，对顺铂毒性反应具有特殊研究价值。

2. 材料与方法

2.1 实验动物

• 品系选择：
  • 小鼠：C57BL/6（雄，8-10周，22-25g）
  • 大鼠：SD/Wistar（雄，200-250g）
  • 金黄地鼠：叙利亚品系（雄，100-120g）
• 饲养条件：SPF级环境，自由摄食饮水，12h光暗循环

2.2 试剂配制

• 顺铂溶液：
  1. 称取顺铂粉末（纯度≥98%）
  2. 溶于0.9%生理盐水
  3. 避光现配现用（浓度范围：小鼠5-20mg/kg；大鼠5-8mg/kg；金黄地鼠10-15mg/kg）

2.3 造模流程

1. 预处理：禁食12h（自由饮水）
2. 给药方式：
   • 单次腹腔注射（主流方案）
   • 尾静脉注射（需严格控制流速）
3. 观察周期：
   • 急性期：给药后72h
   • 慢性纤维化期：≥14天

关键控制点：

• 环境温度维持25±1℃（降低低温诱导肾毒性风险）
• 注射体积≤10mL/kg（防止液体过载）

3. 模型评价体系

3.1 生理生化指标

3.2 组织病理学（HE/PAS染色）

• 评分标准（参照Pabla et al.改良法）：

• 特征性病变：
  • 近曲小管刷状缘脱落
  • 细胞空泡变性
  • 核固缩
  • 管腔内蛋白管型

3.3 分子标志物

• 损伤相关：KIM-1、NGAL mRNA/protein ↑
• 炎症因子：TNF-α、IL-6、MCP-1 ↑
• 凋亡检测：TUNEL阳性细胞数增加，Caspase-3活化

4. 模型特点对比

5. 经典应用场景

1. 肾保护剂筛选：NAC、褪黑素等抗氧化剂验证
2. 损伤机制研究：
   • 内质网应激（GRP78/CHOP通路）
   • 铁死亡（GPX4、ACSL4调控）
3. 纤维化进程观察：给药后14天α-SMA、胶原沉积检测

6. 注意事项

1. 剂量校准：不同品系动物需预实验确定LD₅₀（如C57BL/6小鼠LD₅₀≈14mg/kg）
2. 溶剂影响：避免使用含碳酸盐缓冲液（加速顺铂降解）
3. 对照设置：
   • 空白对照（未处理）
   • 溶剂对照（生理盐水注射）
4. 伦理终点：
   • 体重下降>20%立即安乐死
   • BUN>100mg/dL终止实验

7. 讨论

该模型成功模拟了临床顺铂肾毒性的核心病理特征，但需注意：

• 种属差异：金黄地鼠肾脏有机阳离子转运体（OCT2）表达量高，更易蓄积顺铂
• 局限性：
  • 难以完全模拟人类慢性肾病进程
  • 肝毒性可能干扰肾功能评估
• 模型优化方向：
  • 多次低剂量注射诱导慢性纤维化（如3mg/kg×4次，每周1次）
  • 基因修饰动物研究个体易感性

结论

顺铂诱导的啮齿类动物AKI模型具有操作简便、重复性高、病理特征明确等优势，是研究药物性肾损伤的理想平台。模型建立需严格遵循剂量标准化、环境控制和伦理规范，结合多维度评价指标可显著提升研究可靠性。

参考文献（示例）：

1. Pabla N et al. Kidney Int. 2015;88(5):991-1003.
2. Ozkok A et al. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;290:98-108.
3. Miller RP et al. Nat Rev Nephrol. 2010;6(4):250-261.

本模型构建方案符合国际实验动物福利准则（如ARRIVE 2.0），所有操作需经伦理委员会审批（批准文号：IACUC-XXXX-XX）。