hREN/hAGT转基因小鼠高血压模型：研究人类高血压机制的精密工具
高血压是全球范围内心血管疾病和死亡的主要风险因素。为了深入理解其复杂的病理生理机制并开发更有效的治疗策略，构建能够模拟人类高血压特征的动物模型至关重要。其中，hREN/hAGT双转基因小鼠模型因其独特的种属特异性高血压诱导机制，已成为该研究领域极具价值的工具。
一、模型构建原理与核心机制
人类肾素（hREN）与血管紧张素原（hAGT）在肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活中扮演关键角色。然而，肾素具有严格的种属特异性：人肾素只能有效裂解人（或灵长类）的血管紧张素原生成血管紧张素I（Ang I），对小鼠血管紧张素原的催化效率极低；反之亦然。
该模型正是利用这一特性构建：
- hREN转基因小鼠：在特定启动子（如肝脏特异性启动子）控制下表达人肾素（hREN）。
- hAGT转基因小鼠：在特定启动子（如肝脏特异性启动子）控制下表达人血管紧张素原（hAGT）。
- 双转基因模型（hREN/hAGT）：将上述两种转基因小鼠交配，获得同时携带并表达hREN和hAGT的转基因小鼠。
核心机制：在双转基因小鼠体内，人肾素（hREN）能够高效地裂解人血管紧张素原（hAGT），生成Ang I，进而通过血管紧张素转化酶（ACE）转化为具有强烈升压作用的血管紧张素II（Ang II）。Ang II通过与血管紧张素II 1型受体（AT1R）结合，导致：
- 血管强烈收缩
- 醛固酮分泌增加（促进水钠潴留）
- 交感神经系统激活
- 心血管重构（如心肌肥厚、血管壁增厚）
- 最终引发持续性高血压。
二、模型的主要表型特征
- 显著且持续的高血压：这是该模型最核心的特征。双转基因小鼠通常在出生后数周内即表现出明显的、进行性升高的动脉血压（收缩压和舒张压均升高），并持续终生。血压升高幅度显著高于仅表达单一转基因或野生型小鼠。
- RAS系统高度激活：血浆和/或组织中Ang II水平显著升高，是驱动高血压的直接原因。
- 心血管终末器官损伤：长期高血压导致特征性的病理改变：
- 心脏：左心室肥厚、心肌纤维化、心功能下降（后期）。
- 血管：内皮功能障碍、血管壁增厚（尤其是小动脉）、血管硬化。
- 肾脏：肾小球硬化、肾小管间质纤维化、蛋白尿（后期），模拟了高血压性肾损害。
- 对RAS抑制剂高度敏感：该模型的高血压对靶向RAS的药物反应非常显著。
- 血管紧张素转化酶抑制剂：如卡托普利、依那普利等能有效降低血压。
- 血管紧张素II受体拮抗剂：如氯沙坦、缬沙坦等能有效降低血压并逆转部分器官损伤。
- 直接肾素抑制剂：如阿利吉仑同样有效。
- 相比之下，非RAS依赖性的降压药（如肼屈嗪）虽然也能降压，但通常不能完全逆转RAS激活带来的病理改变。
- 盐敏感性：部分研究显示，高盐饮食可能进一步加剧该模型的高血压和器官损伤，提示其可用于研究盐与RAS交互作用在高血压中的作用。
三、模型的关键优势
- 特异性激活人源RAS：克服了小鼠RAS与人RAS的种属差异限制，更直接地模拟了人RAS过度激活这一关键的高血压发病机制。研究结果更具临床转化价值。
- 可遗传性和稳定性：高血压表型通过转基因稳定遗传，个体间一致性相对较好，便于实验设计和统计分析。
- 病理生理过程贴近人类：不仅模拟了高血压本身，还较好地再现了高血压导致的心脏、血管、肾脏等重要靶器官的损伤过程，是研究高血压并发症机制的优秀平台。
- 药物筛选与验证的理想工具：对RAS靶向药物反应明确且可量化，是评估新型降压药物（尤其是作用于RAS通路的药物）疗效和作用机制的强大模型。
- 机制研究的可控性：可通过调控转基因表达的组织特异性（如使用肝特异性启动子主要影响循环RAS，使用肾或血管特异性启动子研究局部RAS）来研究不同部位RAS激活的贡献。
四、模型的应用领域
- 高血压发病机制研究：深入探究RAS过度激活导致高血压及其并发症（心、肾、血管损伤）的详细分子和细胞信号通路。
- 新型降压药物研发与评价：评估作用于RAS各环节（肾素、ACE、Ang II、AT1R）以及RAS相关通路的新化合物或生物制剂的降压疗效、器官保护作用和潜在副作用。
- 高血压靶器官损伤机制与干预研究：研究高血压性心脏病（如心肌肥厚、纤维化、心力衰竭）、高血压肾病、高血压血管病变的发生发展机制，并探索保护策略（药物、基因治疗等）。
- RAS与其他系统交互作用研究：研究RAS与交感神经系统、免疫系统、盐代谢、氧化应激等相互作用在高血压发生发展中的作用。
- 高血压个体化治疗与生物标志物探索：结合基因操作或不同刺激因素（如盐负荷），研究不同因素对高血压表型及药物反应的影响，探索预测疾病进展或治疗反应的生物标志物。
五、模型的局限性
- 主要聚焦于RAS依赖性高血压：虽然RAS激活是许多人类高血压的核心机制，但该模型不能模拟所有类型的高血压（如肾血管性高血压、盐皮质激素过多引起的高血压、原发性醛固酮增多症等）。
- 缺乏自发性的神经内分泌和代谢因素：模型的高血压主要由转基因驱动，而非像人类原发性高血压那样涉及复杂的遗传背景、环境因素（如长期压力、不良饮食）和代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗）的交互作用。需要结合其他模型（如饮食诱导模型）来研究这些方面。
- 启动子选择的影响：转基因表达的组织部位和水平高度依赖于所用启动子，这会影响表型的侧重（如循环RAS vs. 局部组织RAS的作用）。
- 成本与时间：建立和维持转基因小鼠品系需要专门的设施、技术支持和较长时间。
- 种属差异始终存在：尽管使用了人源基因，但小鼠的整体生理、心血管结构和寿命等仍与人类存在差异。
六、结论
hREN/hAGT双转基因小鼠模型通过特异性重建人源肾素-血管紧张素系统的关键相互作用，成功诱导出与人类RAS依赖性高血压高度相似的持续性高血压及特征性的心血管和肾脏终末器官损伤。其对RAS靶向药物的敏感性、病理变化的可重复性以及对机制研究的适应性，使其成为探索高血压病理生理机制、评估新型治疗策略（尤其是RAS靶向疗法）和深入研究高血压并发症不可替代的重要动物模型。尽管存在一定的局限性（如聚焦于RAS、成本较高），但其在模拟人类高血压核心机制方面的优势，确保了它将继续在高血压基础研究与转化医学中发挥关键作用。利用这一模型获得的洞见，将持续推动我们对高血压的认识和防治水平的提升。