ZDF大鼠模型：自发性2型糖尿病研究的核心工具
模型定义与起源
Zucker Diabetic Fatty大鼠简称ZDF大鼠，是在Zucker肥胖大鼠（fa/fa）基础上定向选育出的自发性2型糖尿病动物模型，其特征为显著的肥胖、胰岛素抵抗及进行性高血糖。
核心遗传与病理机制
- 基因缺陷： 携带纯合子瘦素受体基因突变（Leprfa，即fa/fa），导致瘦素信号通路严重受损。
- 瘦素抵抗： 瘦素无法有效抑制食欲、增加能量消耗，引起严重高摄食和能量正平衡。
- 自然发病进程：
- 幼年期（约5-6周龄）： 出现显著肥胖、高胰岛素血症、严重胰岛素抵抗（血糖尚正常）。
- 青春期过渡（约10-14周龄）： 高血糖显现（尤其雄性），最初伴高胰岛素血症。
- 成年期（约20周后）： 随β细胞功能进行性衰竭，胰岛素分泌减少，高血糖持续加剧。雌性表型相对较轻或延迟。
关键表型特征
- 严重肥胖： 显著高于同龄健康对照。
- 高血糖： 雄性空腹及餐后血糖持续显著升高，可达糖尿病诊断标准（常>250 mg/dL或13.9 mmol/L）。
- 胰岛素抵抗： 外周组织（肌肉、脂肪、肝脏）对胰岛素敏感性下降（HOMA-IR升高，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术证实）。
- 高脂血症： 血浆甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、胆固醇显著升高。
- β细胞衰竭： 胰岛β细胞功能从代偿性高分泌逐渐发展为失代偿（胰岛素分泌减少，胰岛淀粉样沉积，β细胞凋亡增加）。
- 代谢综合征： 集肥胖、高血糖、血脂异常、高血压（常伴发）等多种代谢紊乱于一体。
突出优势与应用领域
- 自发性疾病进展： 完美模拟人类T2DM从胰岛素抵抗到β细胞衰竭的自然病程（非化学诱导破坏），尤其适合发病机制纵向研究。
- 肥胖驱动型胰岛素抵抗： 高度贴合常见人类T2DM类型（肥胖相关），是研究肥胖-糖尿病关联机制的理想对象。
- 并发症模型：
- 糖尿病肾病(DN)： 雄性ZDF大鼠随病程发展（通常>20周龄）自发出现进行性蛋白尿（尿蛋白/肌酐比升高）、肾小球肥大/硬化、肾间质纤维化，是DN研究的黄金标准模型之一。
- 心血管并发症： 内皮功能障碍、心肌病变研究常用。
- 神经病变、视网膜病变： 也有应用报道。
- 药物研发与评价核心平台：
- 降糖药评价： 胰岛素增敏剂（TZDs）、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等药效学与机制研究。
- 抗肥胖药评价： 作用于摄食中枢或脂肪代谢的药物。
- 并发症治疗药物评价： 尤以DN治疗药物（如RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、抗纤维化药物等）验证为重点。
- 营养学研究： 膳食成分（脂肪种类、碳水化合物来源）、能量摄入对肥胖及糖尿病进展的影响研究。
饲养与实验关键点
- 饲料要求： 通常需饲喂高能量饲料（如Purina 5008或其等效物），以加速和稳定糖尿病表型（尤其雄性）。
- 性别选择： 雄性ZDF大鼠糖尿病表型稳定且严重，最为常用；雌性需高脂饲料诱导或年龄更大才显现。
- 周龄匹配： 严格区分不同周龄（如胰岛素抵抗期vs.显性糖尿病期vs.并发症期）。
- 伦理规范： 遵循实验动物福利原则，密切监测血糖、体重、健康状况，必要时给予人道干预（如胰岛素）。
重要局限与注意事项
- 瘦素通路特异性： 人类T2DM普遍与瘦素抵抗有关，但ZDF源自瘦素受体突变，其机制集中于单一通路，与人类多基因背景存在差异。
- β细胞衰竭速度： 其β细胞凋亡速度可能快于多数人类T2DM患者。
- 高脂饲料依赖性： 特定饲料对表型稳定性不可或缺，可能引入额外影响因素。
- 并发症侧重性： 虽能自发多种并发症，但DN模型最为成熟可靠。
总结
ZDF大鼠凭借其独特的瘦素受体缺陷背景，自发重现了人类肥胖驱动型2型糖尿病的核心特征——渐进性胰岛素抵抗与β细胞功能衰竭。其高度模拟人类疾病自然进程的优势，使其成为探索T2DM发病机制、评估新型疗法（尤其糖尿病肾病药物）不可或缺的实验模型。研究者需充分理解其遗传特性、表型发展规律及饲养要求，并客观认识其局限性，以合理设计实验并合理解读数据。
参考文献示例 (请注意替换具体文献)：
- Pick, A., et al. (1998). Diabetes. (描述ZDF大鼠特征)
- Etgen, G.J., et al. (2001). Am J Physiol Endocrinol Metab. (肾损伤机制)
- Galli, J., et al. (2005). Endocrinology. (β细胞功能研究)