IL-36相关的小鼠/转基因鼠银屑病模型

以下为一篇关于IL-36相关小鼠/转基因小鼠银屑病模型的完整学术文章，内容严格聚焦于科学机制和模型描述，不含任何企业或商业名称：

IL-36信号通路在银屑病发病中的核心作用及其小鼠模型研究进展

摘要：
白细胞介素-36（IL-36）是IL-1家族的重要成员，包括激动剂（IL-36α, IL-36β, IL-36γ）和拮抗剂（IL-36Ra）。近年来研究证实IL-36信号通路在银屑病等自身炎症性皮肤病中发挥关键驱动作用。本文系统综述基于IL-36通路构建的小鼠和转基因小鼠银屑病模型，阐述其构建原理、病理特征及应用价值，为银屑病机制研究和靶向治疗提供理论支撑。

一、IL-36信号通路与银屑病发病关联性
IL-36受体（IL-36R）主要在角质形成细胞、树突细胞和T细胞表面表达。银屑病患者皮损中IL-36γ表达显著上调，通过激活NF-κB和MAPK通路，促进角质形成细胞增殖、炎性因子（如IL-17, IL-23, TNF-α）释放及中性粒细胞浸润，形成"IL-36-ILC3/Th17-角质形成细胞"正反馈环路，放大炎症级联反应。

二、IL-36相关小鼠银屑病模型构建策略

1. 外源性IL-36局部注射模型

   • 构建方法：小鼠耳部或背部皮内注射重组小鼠IL-36α/γ（1-5 μg/部位）。
   • 病理特征：
     • 注射24小时内出现红斑、水肿
     • 48-72小时达到高峰，伴随显著表皮增生（棘层肥厚>2倍）
     • 真皮中性粒细胞及CD3⁺ T细胞浸润
     • 上调IL-17A、CXCL1、S100A8/A9等银屑病相关因子表达
   • 优势：操作简便、表型快速诱导（72小时内），适用于急性炎症机制研究和药物快速筛选。

2. IL-36通路转基因小鼠模型

   • KRT14-IL-36γ过表达模型：
     利用角蛋白14（K14）启动子驱动表皮特异性表达IL-36γ。

     • 表型：自发慢性皮肤炎症，表现为鳞屑性红斑、表皮过度增生（Ki67⁺细胞增加）、真皮CD11c⁺树突细胞积聚及Th17细胞活化。
     • 价值：模拟人类银屑病慢性病程，适用于致病机制长期研究。

   • IL-36Ra基因敲除模型（Il36rn⁻/⁻）：
     缺失天然拮抗剂IL-36Ra导致IL-36信号过度活化。

     • 表型：
       • 出生后出现全身性炎症性皮炎
       • 组织病理显示角化不全、Munro微脓肿
       • 血清IL-17/IL-23水平显著升高
     • 意义：证实IL-36信号失调足以诱发银屑病样病变，模拟泛发性脓疱型银屑病（GPP）。

3. 人源化IL-36通路模型

   • 构建：将人源IL36G基因插入小鼠基因组（如Rosa26位点），结合表皮特异性Cre重组酶（如K14-Cre）实现原位表达。
   • 特点：更好模拟人类IL-36γ结构与功能，用于评价靶向人IL-36R药物的体内疗效。

三、模型的核心应用方向

1. 发病机制解析：
   • 证实IL-36γ通过活化DCs促进IL-23/Th17轴
   • 揭示IL-36R阻断可抑制STAT3磷酸化，减轻角质形成细胞异常分化
2. 治疗靶点验证：
   • 抗IL-36R抗体在模型中显著改善表皮增生和炎性浸润
   • IL-36R KO小鼠对咪喹莫特诱导的银屑病样炎症具有抵抗性
3. 药物评价平台：
   • 快速筛选小分子抑制剂（如TAK1抑制剂）和生物制剂疗效
   • 评估联合靶向策略（如IL-36R+IL-17A双重阻断）

四、现存挑战与优化方向

• 物种差异：小鼠IL-36γ与人同源性约60%，需谨慎外推结论
• 模型局限性：
  • 注射模型无法完全模拟慢性免疫微环境
  • 转基因模型可能伴随系统性炎症干扰
• 改进策略：
  • 开发诱导型表皮特异性基因编辑模型（如Tet-On系统）
  • 构建复合模型（如Il36rn⁻/⁻×HLA-B27转基因鼠）提升临床相关性

结论
IL-36通路驱动的小鼠模型为银屑病研究提供了关键工具，从急性刺激到慢性转基因模型，多层次揭示了IL-36在角质形成细胞-免疫细胞对话中的核心地位。持续优化模型构建策略将加速靶向IL-36通路的临床转化，推动精准治疗发展。

注：本文严格遵循学术规范，所有模型构建方法和分子机制描述均基于公开发表文献（如Nature Immunology, Journal of Investigative Dermatology等期刊），未涉及特定商品化试剂或商业实体名称。