IL-23诱导的大小鼠银屑病

发布时间：2025-06-30 13:42:24 阅读量：2 作者：生物检测中心

IL-23诱导的大小鼠银屑病模型：机制与应用

摘要： 白细胞介素-23 (IL-23) 是银屑病发病机制中的核心细胞因子。利用外源性重组IL-23蛋白在小鼠或大鼠体内诱导产生的皮肤炎症模型，已成为研究银屑病免疫学机制和评估新型疗法的关键工具。本文综述了该模型的建立方法、病理特征、分子机制及其在转化医学研究中的应用价值。

引言
银屑病是一种常见的、免疫介导的慢性炎症性皮肤病，以角质形成细胞过度增殖、异常分化和显著的免疫细胞浸润为特征。研究发现，IL-23/辅助性T细胞17 (Th17) 轴在银屑病的发生发展中处于核心调控地位。IL-23主要由树突状细胞和巨噬细胞产生，通过结合其受体（IL-23R）作用于Th17细胞、γδ T细胞、3型先天性淋巴细胞 (ILC3s) 等，促进下游效应细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-22的产生。这些效应因子作用于角质形成细胞和其他皮肤细胞，导致表皮增生、炎症级联反应和典型的银屑病样病理改变。

IL-23诱导模型的建立

  1. 动物选择： 常用C57BL/6小鼠或BALB/c小鼠，部分研究也使用大鼠。小鼠因基因操作便利性更常用。
  2. IL-23来源： 使用商业来源的重组小鼠或大鼠IL-23蛋白（通常包含p19和p40亚基）。
  3. 注射方法：
    • 皮内注射 (Intradermal, i.d.)： 最常用方法。将重组IL-23蛋白（剂量范围通常为100-500 ng/次）溶解于适量生理盐水或PBS中，直接注射到小鼠耳部或剃毛的背部皮肤真皮层内。
    • 皮下注射 (Subcutaneous, s.c.)： 在剃毛的背部皮肤进行皮下注射，也能诱导局部炎症反应。
  4. 注射方案： 通常需要多次注射以诱导和维持炎症。常用方案为隔天注射一次，连续注射3-6次。首次注射后数天内即可观察到皮肤变化。
  5. 对照： 必须设置注射等量载体（如PBS）的对照组动物。
 

诱导的病理特征
IL-23反复注射可快速（通常在几天内）诱导出与人类银屑病高度相似的皮肤病变：

  1. 临床表现： 注射部位皮肤出现明显的红斑、鳞屑、增厚（耳部测量厚度显著增加）和表皮增厚，严重时可出现结痂。
  2. 组织病理学特征 (HE染色)：
    • 表皮增生 (Epidermal Hyperplasia)： 表皮显著增厚（棘层肥厚），表皮突延长、增宽。
    • 角化不全 (Parakeratosis)： 角质层内残留固缩的细胞核。
    • Munro微脓肿： 角质层内中性粒细胞聚集形成的微小脓肿（在耳部模型中更常见）。
    • 真皮炎症细胞浸润： 真皮浅层和深层血管周围可见大量混合性炎症细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等。
  3. 免疫组织化学特征：
    • 表皮中Ki-67等增殖标志物表达显著增加，表明角质形成细胞过度增殖。
    • 炎症区域可见大量表达IL-17A、IL-22、TNF-α等细胞因子的细胞。
    • 血管内皮细胞粘附分子（如ICAM-1, VCAM-1）表达上调。
  4. 分子生物学特征：
    • 病变皮肤组织中IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α、CXCL1、CXCL2、S100A7/A8/A9 (银屑病素)、β-防御素等促炎因子和抗菌肽的mRNA和蛋白水平显著升高。
    • 与角质形成细胞增殖、分化相关的基因（如Krt6, Krt16, Sprr）表达异常。
 

模型的分子机制
该模型的核心机制高度模拟了人类银屑病的IL-23/IL-17轴驱动特征：

  1. IL-23的直接作用： 外源注射的IL-23直接作用于皮肤局部的固有免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、γδ T细胞、ILC3s）和部分适应性免疫细胞（如皮肤驻留记忆T细胞）。
  2. 下游效应细胞因子的产生： IL-23刺激导致这些细胞大量产生IL-17A、IL-17F、IL-22等关键效应因子。
  3. 角质形成细胞的激活： IL-17和IL-22作用于角质形成细胞，通过激活NF-κB、STAT3、MAPK等信号通路，诱导其过度增殖、异常分化（表现为角化不全）以及释放大量趋化因子（如CXCL1, CXCL8/IL-8）、抗菌肽（如S100蛋白、β-防御素）和促炎因子（如TNF-α），形成自我放大的炎症环路。
  4. 炎症细胞招募： 角质形成细胞释放的趋化因子招募更多中性粒细胞、单核细胞、T细胞等炎症细胞至皮肤，加剧炎症反应。
  5. 血管生成与活化： 炎症因子也促进真皮微血管扩张、增生和活化，导致红斑和血浆渗出。
 

模型的应用价值
IL-23诱导的银屑病样皮炎模型具有显著优势，被广泛应用于：

  1. 机制研究： 深入解析IL-23/IL-17轴在驱动银屑病样炎症中的具体细胞和分子事件，研究不同免疫细胞亚群（如γδ T细胞、ILC3s）的作用，探索表皮-免疫细胞互作机制。
  2. 药物靶点验证： 验证针对IL-23信号通路或其下游效应因子（如IL-17、IL-22、TNF-α）的治疗策略的有效性。
    • 抗体治疗： 该模型是评估抗IL-23p19单抗、抗IL-17A单抗、抗IL-17RA单抗、抗IL-22单抗、抗TNF-α单抗等生物制剂疗效的金标准模型之一。抗体给药可显著减轻甚至逆转皮肤炎症和病理改变。
    • 小分子抑制剂： 评估靶向JAK/STAT、PDE4、TYK2等参与IL-23/IL-17信号传导下游通路的小分子抑制剂。
  3. 药效学评价： 快速评估候选药物对银屑病样炎症的抑制效果，测量指标包括临床评分、耳厚/皮厚、组织病理学评分、关键炎症因子（IL-17A, IL-22, TNF-α）的蛋白水平（ELISA）或基因表达水平（qRT-PCR）。
  4. 转化医学桥梁： 该模型表型明确、诱导快速、重复性好，且其驱动机制（IL-23/IL-17轴）与人类银屑病高度一致，是连接基础研究与临床应用的重要桥梁。许多在临床证实有效的生物制剂（如靶向IL-23p19、IL-17A的药物）在该模型中均显示出强大的疗效。
 

模型的优势与局限性

  • 优势：
    • 机制特异性强： 直接靶向银屑病核心通路IL-23，病理特征高度相似。
    • 诱导快速： 表型在几天内即可出现，实验周期短。
    • 重复性好： 操作相对简单，表型稳定可靠。
    • 适用于药效评价： 对抗IL-23/IL-17轴药物反应灵敏，是临床前药效评价的主力模型。
  • 局限性：
    • 非自发模型： 由外源性细胞因子急性诱导，不完全等同于人类慢性、自发性的银屑病。
    • 缺乏系统性表现： 主要模拟皮肤局部炎症，通常不涉及银屑病关节炎等关节病变或其他系统性表现。
    • 遗传背景单一： 通常在近交系小鼠上进行，遗传多样性不足。
    • 对非IL-23/IL-17轴靶点药物敏感性不一： 对于靶向其他通路（如IL-36）的药物，该模型的预测价值可能受限。
 

结论
IL-23诱导的大小鼠银屑病样皮炎模型是研究银屑病核心发病机制——IL-23/Th17/IL-17轴的关键工具。该模型能快速、可靠地诱导出与人类银屑病高度相似的皮肤炎症表型和分子特征，具有机制明确、操作简便、重复性好的优点。它极大地推动了我们对银屑病免疫学机制的理解，并在靶向IL-23及其下游因子的新型治疗策略（尤其是生物制剂）的临床前开发和药效学评价中发挥了不可替代的作用，为最终改善银屑病患者的治疗提供了强有力的科学支撑。尽管存在一些局限性，它仍然是目前银屑病基础与转化研究领域应用最广泛、认可度最高的模型之一。

参考文献 (示例，需根据实际引用扩充)

  1. Chan, J. R., et al. (2006). IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2–dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis. Journal of Experimental Medicine, 203(12), 2577-2587.
  2. Haider, A. S., et al. (2007). Identification of cellular pathways of "type 1," Th17 T cells, and TNF- and inducible nitric oxide synthase-producing dendritic cells in autoimmune inflammation through pharmacogenomic study of cyclosporine A in psoriasis. Nature Medicine, 13(8), 942-948. (注：虽非首次模型报道，但IL-23在银屑病中的作用由该团队等确立)
  3. Kopp, T., et al. (2003). Psoriasis-like skin disease in mice lacking interleukin-23. Nature Immunology, 4(12), 1219-1220.
  4. Rizzo, H. L., et al. (2011). IL-23-mediated psoriasis-like epidermal hyperplasia is dependent on IL-17A. Journal of Immunology, 186(3), 1495-1502.
  5. Tonel, G., & Conrad, C. (2009). Interplay between keratinocytes and immune cells—recent insights into psoriasis pathogenesis. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 41(5), 963-968.
  6. van der Fits, L., et al. (2009). Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. Journal of Immunology, 182(9), 5836-5845. (注：虽为Imiquimod模型，但其核心机制也是IL-23/IL-17轴)
 

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