肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)

发布时间:2025-06-30 10:42:55 阅读量:2 作者:生物检测中心

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs):肿瘤微环境中的免疫卫士与治疗希望

肿瘤并非孤立生长的堡垒——在其内部及周围,存在着一个复杂的生态系统,称为肿瘤微环境(TME)。其中,肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs) 扮演着核心角色,它们是机体免疫系统深入敌营、对抗肿瘤细胞的“先头部队”,深刻地影响着肿瘤的发生、发展与治疗结局。

一、 何为TILs?深入敌营的免疫哨兵

TILs特指从外周血液循环迁移、穿过血管内皮,最终浸润至肿瘤实质及其间质区域中的一群异质性淋巴细胞。它们并非单一细胞类型,而是一个复杂的免疫细胞群体,主要包括:

  1. T淋巴细胞: 是TILs的主体和核心效应细胞。
    • CD8+ 细胞毒性T细胞: 具备直接识别并杀伤表达特异性抗原(如肿瘤新抗原)的肿瘤细胞的能力,是抗肿瘤免疫应答的主力军。
    • CD4+ T辅助细胞: 种类繁多,功能各异:
      • Th1细胞: 分泌IFN-γ等细胞因子,激活巨噬细胞和CD8+ T细胞,促进细胞免疫。
      • Th2细胞: 偏向体液免疫,在某些肿瘤中可能促进免疫抑制。
      • Th17细胞: 功能复杂,兼具促炎和促瘤双重潜力。
      • 滤泡辅助T细胞: 促进B细胞在三级淋巴结构中的活化和抗体产生。
    • 调节性T细胞: 表达FoxP3转录因子,是TME中主要的免疫抑制细胞,通过多种机制抑制效应T细胞的活性,是肿瘤免疫逃逸的关键帮凶。
  2. B淋巴细胞: 可在TME内形成三级淋巴结构,产生抗肿瘤抗体,参与抗原提呈和调节免疫反应,其作用日益受到重视。
  3. 自然杀伤细胞: 无需预先致敏即可杀伤某些肿瘤细胞(特别是MHC-I低表达者),并分泌细胞因子调节免疫反应。
 

二、 TILs的功能:抗肿瘤与促肿瘤的拉锯战

TILs在TME中扮演着矛盾的角色,其功能状态是决定肿瘤免疫监视成败的关键:

  1. 抗肿瘤效应:
    • 直接杀伤: CD8+ CTL通过释放穿孔素、颗粒酶或通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。
    • 细胞因子介导: 活化的T细胞(尤其是Th1和CD8+ T细胞)分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子,可直接抑制肿瘤生长,激活巨噬细胞,增强免疫反应。
    • 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性: NK细胞和某些T细胞可通过识别肿瘤细胞表面的抗体(由B细胞产生)进行杀伤。
    • 招募其他免疫细胞: T细胞释放的趋化因子可招募更多免疫细胞(如单核细胞、树突状细胞)至肿瘤部位。
  2. 促肿瘤/免疫抑制:
    • 免疫抑制细胞的作用: 调节性T细胞通过消耗IL-2、分泌抑制性细胞因子(如IL-10, TGF-β)、表达免疫检查点分子(如CTLA-4)等方式强烈抑制效应T细胞功能。髓系来源的抑制细胞也常与免疫抑制相关。
    • 功能性耗竭: 长期暴露于肿瘤抗原和抑制性环境中,CD8+ T细胞会进入“耗竭”状态,表现为增殖能力下降、效应功能减弱,并高表达诸如PD-1、TIM-3、LAG-3等多种免疫检查点分子。
    • 免疫抑制性微环境: TME中存在多种抑制性分子(如TGF-β、IL-10、腺苷、IDO)、代谢产物(如乳酸)及低氧环境,共同抑制TILs的功能。
 

三、 TILs的临床意义:重要的预后与预测生物标志物

大量临床研究发现,TILs的存在、密度、组成、定位及功能状态与多种实体瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌等)的临床结局密切相关。

  1. 预后价值:
    • 通常,高密度的TILs(特别是CD8+ T细胞浸润),存在三级淋巴结构(包含B细胞区域),以及Th1型免疫反应特征,往往预示着患者拥有更好的预后,包括更长的总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)。例如,在乳腺癌中,三阴性和HER2阳性亚型中TILs水平升高是预后良好的独立因素。
    • 相反,高比例的调节性T细胞浸润通常与不良预后相关。
  2. 预测价值:
    • 免疫检查点抑制剂: TILs的存在是肿瘤具有免疫原性和潜在免疫应答能力的标志。高TILs负荷(尤其伴有PD-L1表达)的肿瘤往往对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断治疗反应率更高。例如,在黑色素瘤和肺癌中,高基线TILs水平与ICI疗效正相关。
    • 化疗: 在某些癌种(如三阴性乳腺癌、卵巢癌)中,术前新辅助化疗后TILs水平的增加与更高的病理完全缓解率相关,提示TILs可能参与化疗诱导的抗肿瘤免疫反应。
    • 过继性细胞治疗: 作为TILs疗法的基础,肿瘤组织中存在可扩增的、具有抗肿瘤活性的TILs是先决条件。
 

四、 TILs的应用:从生物标志物到革命性疗法

TILs的价值不仅限于预测和预后,其本身已成为一种创新的治疗手段——自体TILs过继细胞疗法

  1. TILs疗法原理:
    • 从患者的手术切除肿瘤组织中分离出TILs。
    • 在体外实验室中,用高剂量IL-2刺激TILs大量扩增,数量可达数十亿甚至上百亿。
    • 在回输前,患者通常接受淋巴细胞清除性化疗(有时联合全身照射),以清除体内免疫抑制细胞,为回输的TILs腾出空间和资源。
    • 将扩增好的TILs回输给患者。
    • 回输后给予IL-2支持,促进TILs在体内的存活、扩增和功能发挥。
  2. 疗效与挑战:
    • 在晚期转移性黑色素瘤患者中,TILs疗法展现出令人瞩目的持久缓解率,部分患者甚至达到完全缓解并长期生存。
    • 该疗法在其他实体瘤(如宫颈癌、头颈鳞癌)的临床试验中也显示出积极信号。
    • 挑战: 包括复杂的制备流程导致的可及性受限、高昂的成本、需要专业的医疗中心、淋巴细胞清除化疗和IL-2的显著毒性、部分患者对TILs疗法无反应或复发等。
 

五、 当前研究与未来方向

TILs研究方兴未艾,前沿探索集中在:

  • 深入解析TME免疫景观: 利用单细胞测序、空间转录组学等技术,精细刻画TILs不同亚群及其动态变化、相互作用网络和功能状态(如耗竭、干细胞样特性),寻找更精准的生物标志物和新治疗靶点。
  • 提升TILs疗法:
    • 优化筛选与扩增: 改进技术以富集扩增肿瘤抗原特异性、功能强、干细胞样记忆T细胞亚群。
    • 基因工程改造: 通过基因编辑(如CRISPR/Cas9)技术敲除免疫检查点基因(如PD-1)、引入新受体(如TCR或CAR)或细胞因子基因,增强TILs的靶向性、持久性和抗肿瘤活性。
    • 克服TME抑制: 联合使用免疫检查点抑制剂、靶向免疫抑制通路(如TGF-β、腺苷、IDO)的药物或新型免疫调节剂,解除TME对回输TILs的抑制。
    • 降低毒性/简化流程: 探索毒性更小的预处理方案、替代IL-2的细胞因子、开发更安全的体内扩增方法。
  • 寻找组合策略: 将TILs疗法与放疗、化疗、靶向治疗、溶瘤病毒、表观遗传药物等结合,通过协同作用提升疗效,拓宽适应症范围。
  • 标准化评估体系: 建立全球统一的TILs评估指南(如国际TILs工作组在乳腺癌中的努力)和标准化的病理学评估方法,促进研究成果的临床转化和应用。
 

结语

肿瘤浸润淋巴细胞是肿瘤与免疫系统相互作用的前线阵地。它们的存在、组成和功能状态深刻影响着肿瘤的演进轨迹和对治疗的反应。TILs不仅是评估患者预后和预测免疫治疗疗效的关键生物标志物,其本身作为“活体药物”的过继性细胞疗法,已在难治性实体瘤治疗中展现出变革性的潜力。随着对TME复杂免疫机制的深入理解和技术方法的不断创新,对TILs的研究将继续推动肿瘤免疫治疗的发展,为更多癌症患者带来新的希望。未来,通过精细调控这群“肿瘤中的战士”,我们有望更有效地激活其抗肿瘤潜能,克服免疫抑制,最终实现对恶性肿瘤的持久控制乃至治愈。