急性/亚急性/亚慢性/慢性全身毒性：定义、机制与评估
引言 全身毒性指外源性化学物质进入机体后，通过循环系统扩散，对远离暴露部位的器官或系统产生的有害效应。根据暴露时间与效应出现速度，全身毒性分为急性、亚急性、亚慢性和慢性四种类型。这种分类对评估化学物质风险、制定安全限值至关重要。
一、急性全身毒性 (Acute Systemic Toxicity)
- 定义与时间范围： 短时间内（通常≤24小时）单次或多次（24小时内）暴露于物质后出现的毒性效应。效应观察期通常为暴露后14天（如OECD 423, 425, 403指南）。
- 主要特征：
- 反应迅速： 效应通常在暴露后几分钟、几小时至数天内出现。
- 剂量依赖性高： 效应严重程度与剂量密切相关。
- 常见效应： 急性器官功能障碍（如中枢神经系统抑制/兴奋、急性肝/肾衰竭、呼吸抑制、心血管衰竭）、全身炎症反应、甚至死亡。典型终点是LD₅₀（半数致死剂量）。
- 评估目的： 确定物质剧毒性、急性危害分类（GHS）、制定急救措施和短期暴露限值的重要依据。
- 实验模型： 常用啮齿类动物（大鼠、小鼠）进行单次给药试验，观察14天内毒性反应和死亡率。
二、亚急性全身毒性 (Subacute Systemic Toxicity)
- 定义与时间范围： 重复暴露持续一段时间，通常为14-28天（啮齿类动物）。介于急性与亚慢性之间。
- 主要特征：
- 累积效应初现： 开始显现重复暴露导致的毒性累积或适应性变化。
- 靶器官识别： 有助于初步识别主要毒性靶器官。
- 可逆性探索： 观察停止暴露后效应的可逆性。
- 评估目的： 为更长期的亚慢性/慢性研究设计提供剂量选择依据（最大耐受剂量NOAEL/LOAEL）；初步筛选器官特异性毒性；评估短期重复暴露风险。
- 实验模型： 通常在大鼠或小鼠上进行，每天给药，持续14或28天，进行全面的临床观察、体重/摄食量监测、血液学、临床生化及主要器官病理学检查。
三、亚慢性全身毒性 (Subchronic Systemic Toxicity)
- 定义与时间范围： 重复暴露持续较长时间，通常为90天（约3个月）（啮齿类动物），有时涵盖30-90天范围（如OECD 408, 409）。
- 主要特征：
- 全面靶器官评估： 能够更可靠地识别主要毒性靶器官和毒性效应谱。
- 剂量-反应关系建立： 更精确地确定无可见有害作用水平（NOAEL）和最低可见有害作用水平（LOAEL）。
- 适应性/进行性变化： 可观察到机体适应性反应或毒性效应的进行性发展。
- 累积效应明确： 累积毒性效应显著。
- 评估目的： 是评估化学品（如农药、工业化学品、药物）亚慢性暴露风险的核心研究；为制定长期职业接触限值或安全参考剂量提供关键数据；预测慢性毒性潜力。
- 实验模型： 标准研究通常选用两种动物（常为啮齿类+非啮齿类，如大鼠和狗），至少设置三个剂量组和一个对照组，暴露90天。进行全面的临床病理学（血液学、血清生化、尿液分析）、眼科、详细的器官病理组织学检查（大体和镜检）。
四、慢性全身毒性 (Chronic Systemic Toxicity)
- 定义与时间范围： 长期或终生重复暴露（通常占实验动物寿命的大部分时间）。啮齿类动物（大鼠、小鼠）一般为6个月以上，通常为12或24个月（如OECD 451, 452）。非啮齿类（如狗）通常为12个月或更长。
- 主要特征：
- 长期累积效应： 揭示极低剂量长期暴露下的缓慢、渐进性损害。
- 迟发效应显现： 如致癌性、进行性器官纤维化或功能衰竭（如肝硬化、慢性肾病）、神经退行性病变、免疫系统损害、生殖/发育毒性后代效应等。
- 确定慢性NOAEL/LOAEL： 为制定终生暴露的安全限值（如ADI, TDI）提供最直接依据。
- 致癌性评估核心： 慢性研究是识别化学物质致癌潜力的主要手段（结合基因毒性数据）。
- 评估目的： 评估化学品的终生暴露风险；识别致癌物；确定慢性参考剂量/浓度；评估潜在的不可逆或迟发性损害。
- 实验模型： 通常在大鼠和小鼠上进行终生或接近终生的研究（如小鼠18个月，大鼠24个月）。研究设计复杂、周期长、成本高。需进行极其详尽的临床观察、病理检查（特别注意肿瘤发生）、血液学、生化及功能学检查。严格控制饲养环境和老年自发疾病的干扰至关重要。
关键差异对比总结
结论 急性、亚急性、亚慢性和慢性全身毒性研究构成了化学物质安全性评价的金字塔体系。它们分别从短期、中期到长期暴露的角度，系统地揭示化学物质对生物体健康的潜在危害，阐明剂量-反应关系、靶器官毒性效应及其可逆性或进展性。这些研究产生的关键数据（尤其是亚慢性和慢性研究的NOAEL/LOAEL）是进行风险评估、制定各类安全限值（ADI、RfD、RfC、职业接触限值）、化学品分类标签（如GHS）以及管理决策不可或缺的科学基础。理解这四类毒性的区别与联系，对于科学认知化学物质的风险特征至关重要。