包材相容性可提取研究

发布时间：2025-06-17 14:57:50 阅读量：3 作者：生物检测中心

包材相容性可提取研究：药物安全的隐形守护者

在制药和生物技术领域，确保药品的安全、有效和质量可控是首要任务。药品包装材料（包材） 不仅仅是容器，更是与药品紧密接触的重要“部件”。包材与药品之间可能发生的物理或化学相互作用，会导致浸出物（Leachables） 迁移进入药品中，或改变药品的关键属性（如pH、效价），进而潜在影响患者安全性和药品质量。包材相容性研究的核心目标，就是前瞻性地识别、评估和控制这些潜在风险。可提取研究（Extractables Study） 作为其中的关键环节，扮演着风险探测器的角色。

一、 核心概念界定

  • 可提取物（Extractables）： 指在极端实验条件下（如强溶剂、高温、剧烈震荡、长时间接触），从包装材料、密闭系统或给药装置中强制释放出来的化合物。这些条件通常超出了药品的实际储存和使用条件。可提取物代表了包材在物理或化学“压力”下可能释放物质的理论最大值集合。
  • 浸出物（Leachables）： 指在药品实际生产、储存和使用条件下，随着时间的推移，从包材系统迁移进入药品中的化合物。浸出物是可提取物的一个子集，是真正可能存在于最终用药产品中并与患者接触的物质。
  • 可提取研究的重要性： 它通过对包材进行“压力测试”，识别出所有可能存在的潜在浸出物（即“风险源”），为后续的浸出物研究（通常在药品稳定性研究中进行）提供靶向分析和风险评估的基础。没有全面的可提取物信息，浸出物研究就失去了方向和重点。它也是包材供应商评估和质量控制的重要依据。

二、 法规指南基础

开展包材相容性研究的核心依据是国际人用药品注册技术协调会（ICH）的指导原则：

  • ICH Q3D： 《元素杂质指导原则》明确了24种需要控制的元素杂质及其毒理学关注阈值（PDE），要求评估包材可能引入的元素杂质风险。
  • ICH M7： 《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》要求评估包材中可能浸出并具有致突变警示结构的有机化合物。
  • ICH Q9： 《质量风险管理》为整个相容性研究提供了风险评估方法和流程的框架。

此外，各国药典（如美国药典USP <1663>、<1664>，欧洲药典EP 3.2，中国药典相关章节）以及监管机构（如美国FDA、欧洲EMA）发布的具体指南文件，对研究方案设计、分析方法验证、可报告阈值和鉴定阈值的设定等提供了详细的技术要求。

三、 包材系统与关键考量

包材系统通常包含多种组件：

  • 一级包装（直接接触药品）： 玻璃瓶（中性硼硅玻璃为主）、塑料瓶/袋/针筒（如聚乙烯PE、聚丙烯PP、环烯烃聚合物COP/COC）、橡胶/弹性体密封件（如溴化丁基胶塞、氯化丁基胶塞）、塑料盖/封口膜、给药装置的管路/活塞等。
  • 二级包装（间接保护）： 铝盖、铝塑组合盖、标签、外盒等（主要考察其对一级包装的影响，如粘合剂渗透）。
  • 给药装置： 注射器、输液器、吸入装置等包含多种接口材料。

关键考量因素：

  • 材料成分复杂性： 聚合物单体、添加剂（抗氧化剂、增塑剂、稳定剂、润滑剂、硫化剂、填料）、加工助剂、降解产物、表面处理剂等都可能成为可提取物/浸出物来源。
  • 接触方式与面积： 直接接触 vs. 间接接触；接触面积越大，物质迁移的潜在量可能越高。
  • 药品性质： 溶剂强度（水、有机溶剂、油脂）、pH值、离子强度、处方组成（表面活性剂、络合剂等）会显著影响提取和迁移过程。
  • 临床使用条件： 给药途径（注射、口服、吸入、外用）、剂量、用药周期、患者群体（成人、儿童、新生儿）直接影响安全风险的评估标准。

四、 可提取研究的关键要素

  1. 研究策略与风险驱动：

    • 基于ICH Q9原则进行初步风险评估：考虑包材类型、药品性质、给药途径、剂量、治疗周期等，确定研究范围和深度（如是否需进行元素杂质、有机可提取物、挥发性可提取物的全面研究）。
    • “基于风险”是核心原则，资源应聚焦于高风险环节。

  2. 样品准备：

    • 代表性： 选择与最终商业化生产一致的材料批次和工艺条件制成的代表性样品（如最终灭菌后的灭菌袋、清洗硅化后的胶塞）。
    • 处理： 样品需按照预期使用方式处理（如胶塞按比例裁切，模拟与药液的接触面积）。通常使用经过验证的清洗程序去除样品表面的可迁移污染物（如脱模剂、硅油）。
    • 空白/对照： 必须包含提取溶剂的空白对照和实验系统（如提取容器）的空白对照，以排除背景干扰。

  3. 提取溶剂选择：

    • 原则是“严苛但合理”，模拟药品的理化性质或使用更强条件以最大化提取潜力：
      • 水性药品：常用纯化水、酸性缓冲液（如pH 3）、碱性缓冲液（如pH 10）、含有机改性剂（如5-20%乙醇）的缓冲液。
      • 有机溶剂药品：可能直接使用该溶剂或类似极性的溶剂。
      • 极端条件：有时使用100%乙醇、二氯甲烷等强溶剂（需科学论证合理性）。
    • 选择的溶剂应能为后续的分析方法开发（色谱条件优化）提供基础。

  4. 提取条件设定：

    • 时间： 通常远长于药品实际接触时间（如24、48、72小时，甚至1周），以接近提取平衡。可能设置多个时间点考察提取动力学。
    • 温度： 通常高于实际储存温度（如40°C, 50°C, 60°C, 70°C）。高温能加速分子运动，促进提取。选择需平衡提取效率和材料稳定性。
    • 表面积/体积比： 模拟或超过药品实际接触时的比例（如6 cm²/mL是常见参考值）。
    • 提取方式： 浸泡（静态）、回流（索氏提取）、搅拌（动态）、超声等。需根据材料特性和研究目标选择。

  5. 提取物谱分析（化学表征）：

    • 目标： 全面识别和初步定量样品在提取液中释放出的所有化合物（有机挥发性、半挥发性、非挥发性；元素）。
    • 分析方法组合（正交技术）：
      • 挥发性有机物： 顶空进样-气相色谱-质谱联用（HS-GC-MS）。
      • 半挥发性/非挥发性有机物： 高效液相色谱-二极管阵列/质谱联用（HPLC-DAD/MS, LC-MS），可能涉及直接进样或溶剂萃取后进样。液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）对未知物鉴定能力更强。傅里叶变换红外光谱（FTIR）有时用于辅助聚合物鉴定。
      • 元素/无机物： 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）是首选，可同时分析ICH Q3D规定的24种元素。有时也使用原子吸收光谱（AAS）或电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）。
    • 流程：
      • 使用非特异性筛查方法（如GC-MS, LC-MS全扫描）进行初步分析。
      • 设定可报告阈值（Reportable Threshold, RT）（如基于分析方法的定量限LOQ或高于LOQ的设定值），报告所有高于RT的峰/信号。
      • 对高于鉴定阈值（Identification Threshold, IT）（通常显著高于RT，如RT的10倍）的未知峰进行结构鉴定（利用质谱谱库比对、碎片离子解析、标准品确认等）。
      • 尽可能对所有可检测到的可提取物进行定量。

  6. 阈值设定（RT & IT）：

    • 安全关注阈值（Safety Concern Threshold, SCT）： 由毒理学衍生出的概念，指某种物质每日摄入量低于该阈值时，其致癌或非致癌毒性风险可忽略（目前普遍接受的SCT为1.5 μg/天）。
    • 可报告阈值（RT）： 基于SCT、最大日剂量、分析能力等因素计算得出。低于RT的化合物通常只需报告存在，无需进一步评估。计算方法示例：RT = SCT / MDD（MDD为最大日剂量）。
    • 鉴定阈值（IT）： 通常设定为RT的某个倍数（如5倍或10倍）。高于IT的未知可提取物必须进行结构鉴定，以评估其潜在毒性。
    • 阈值设定是动态调整过程，需结合具体药品特性（如给药途径、患者群体）和最新的科学认知。

五、 从可提取物到浸出物风险评估

可提取研究得到的“潜在浸出物名单”是浸出物研究的起点：

  1. 靶向分析： 在药品的稳定性研究中（特别是加速和长期条件下），使用从可提取研究中开发并验证的高特异性、高灵敏度方法（如LC-MS/MS, GC-MS/MS），监测这些目标化合物是否真正迁移进入药品中及其浓度水平。
  2. 安全评估： 对检测到的浸出物进行全面的毒理学评估：
    • 如浸出物已有明确的毒理学数据（如ICH Q3C/Q3D规定的限度），则与之比较。
    • 如无充分数据，则需进行文献检索或专门的（定量）结构-活性关系（(Q)SAR）评估，以判断是否存在致突变警示结构（参照ICH M7）。
    • 必要时，计算其毒理学关注阈值（如允许日暴露量PDE或特定毒理学端点阈值TTC），并与药品中实际或预测的最大日暴露量进行比较。
  3. 安全性结论： 基于浸出物水平与毒理学阈值的比较，得出该浸出物对患者安全是否构成风险的结论。所有浸出物的累积风险也应被考虑。
  4. 质量控制： 根据风险评估结果，可能需要将在药品质量标准中设定关键浸出物的控制限度（接受标准），并在批次放行时进行检测。

六、 生命周期管理

包材相容性研究并非一劳永逸：

  • 变更控制： 任何包材配方、供应商、生产工艺、灭菌条件等的变更，都可能改变可提取物谱，必须重新评估相容性风险。
  • 持续监测： 在药品上市后，通过稳定性监测和常规批次检测，持续关注浸出物水平的变化趋势。对商业批中出现的新杂质或浸出物水平超趋势（OOT）情况进行调查，追溯是否与包材相关。
  • 知识库更新： 随着对包材认知的深入、分析技术的进步和毒理学研究的更新，应及时审视和更新相容性研究策略与结论。

案例分析：某注射液与预充式注射器（PFS）

  1. 风险评估： PFS直接接触药液（注射给药，高风险），材料包括玻璃针筒、橡胶活塞、塑料针帽/护套。
  2. 可提取研究：
    • 样品：按比例切割的活塞橡胶、完整的玻璃针筒内表面、塑料部件。
    • 溶剂：纯化水、pH 3和pH 10缓冲液、50%乙醇（模拟或严苛于注射液）。
    • 条件：70°C，提取72小时（静态浸泡）。
    • 分析：LC-HRMS（筛查有机可提取物），ICP-MS（筛查元素杂质）。
    • 结果：鉴定出橡胶中的抗氧化剂（如BHT）、硫化促进剂降解产物、金属催化剂残留（如Zn），塑料中的添加剂（如滑剂芥酸酰胺）。计算RT和IT，报告所有检出物。
  3. 浸出物研究： 在注射液加速（40°C）和长期（25°C）稳定性研究中，靶向监测上述可提取物（特别是高风险化合物）。结果发现抗氧化剂在加速条件下有微量迁移（但在长期条件下稳定，且远低于根据SCT计算的PDE）。
  4. 结论与措施： 包材相容性可接受。在质量标准中设定该抗氧化剂浸出物的控制限度，并在稳定性方案中持续监测。

七、 挑战与展望

  • 未知物鉴定： 复杂混合物中未知物的结构鉴定仍是巨大挑战，依赖高分辨质谱和专家解析。
  • 痕量分析： 对极低丰度、高毒性物质的检测灵敏度要求不断提高。
  • 复杂体系建模： 准确预测实际条件下（特别是长期）的浸出行为仍较困难。
  • 新材料评估： 新型生物可降解材料、复杂给药装置（如自动注射笔、吸入器）的相容性评估策略需持续探索。
  • 监管协调： 全球范围内监管要求的理解和执行细节仍需进一步协调统一。
  • 未来发展： 有望借助更强大的分析工具（如离子淌度质谱）、人工智能辅助的数据解析、更精细的迁移模型以及体外/计算机模拟毒理学技术，提升研究的效率、深度和预测能力。

结论

包材相容性可提取研究是现代药品研发和质量控制体系中不可或缺的关键环节。它通过科学的实验设计和先进的分析技术，对药品包装系统进行“压力测试”，前瞻性地揭示潜在的化学迁移风险（可提取物），为后续靶向监测实际迁移物质（浸出物）及其安全性评估奠定坚实基础。这是一项融合了材料科学、分析化学、毒理学和法规科学的综合性研究。严格执行基于风险的可提取研究和全面的浸出物风险评估，是确保药品在整个生命周期内安全有效、符合全球监管要求、最终保障患者健康的科学基石。随着技术进步和监管要求的演进，包材相容性研究将继续向着更精准、更高效、更具预测性的方向发展。