洁净厂房检测及验证

洁净厂房检测及验证：保障受控环境的核心要素

一、 核心目的与法规框架

• 核心目的：

  • 确认符合性： 证明洁净厂房的设计、建造、安装及运行性能符合国家/国际标准（如ISO 14644系列、GMP相关附录、GB系列标准等）以及用户的具体要求。
  • 保证产品质量： 确保生产环境能满足特定产品（尤其是无菌产品、高精尖元器件）对洁净度和环境稳定性的严苛要求，最大限度降低污染和交叉污染风险。
  • 保障工艺可靠性： 为关键工艺过程（如无菌灌装、精密组装、芯片光刻）提供稳定可靠的环境保障。
  • 风险管理： 识别环境控制中的潜在风险点，为持续改进提供依据。
  • 满足法规要求： 满足药品GMP、医疗器械质量管理规范等强制性法规对洁净环境确认的要求。

• 法规与标准框架：

  • ISO 14644 洁净室及相关受控环境： 国际公认的权威标准，定义了洁净度等级、测试方法、监测要求等。
  • 药品生产质量管理规范（GMP）及其附录： 对无菌药品、非无菌药品等的洁净厂房设计、验证、日常监控有明确规定。
  • 国家/行业标准： 如国内的GB 50073《洁净厂房设计规范》、GB 50457《医药工业洁净厂房设计标准》等。
  • 用户需求说明： 具体项目对洁净度等级、温湿度范围、压差梯度等的详细要求。

二、 关键性能检测项目

洁净厂房的检测通常在静态（设施已建成，设备安装完毕并运行，但无操作人员）和动态（设施按预定工艺正常运行，有规定数量操作人员活动）状态下进行，覆盖以下核心参数：

1. 悬浮粒子浓度监测：

   • 依据标准： ISO 14644-1。
   • 方法： 使用粒子计数器在指定采样点、规定的高度（通常为工作高度）、按标准要求的采样量进行空气采样。
   • 目的： 测定空气中不同粒径（通常为≥0.5μm和≥5.0μm）粒子的数量浓度，确认洁净度等级（如ISO Class 5, Class 7, Class 8）。
   • 关键点： 采样点数量、位置、采样量计算、采样时间、仪器校准。

2. 高效/超高效空气过滤器 (HEPA/ULPA) 完整性检漏测试：

   • 依据标准： ISO 14644-3 Annex B6。
   • 方法： 主流方法为气溶胶光度计法（PAO/DOP法）。在过滤器上游均匀释放PAO/DOP气溶胶，在下游使用光度计扫描过滤器边框、密封框架及滤料本身。
   • 目的： 检测过滤器及其安装边框是否存在泄漏点（泄漏率超过标准限值）。
   • 关键点： 气溶胶浓度控制、扫描速度、扫描路径覆盖完整性、仪器校准。

3. 气流组织与风量测试：

   • 项目：
     • 风速测试： （适用于单向流/层流洁净区）测定送风面/工作面风速及其均匀性。
     • 风量测试： （适用于非单向流/乱流洁净区）测定送风口或回风口风量。
     • 气流流型可视化： （可选但推荐）使用烟雾发生器或丝线法观察气流方向和涡流区。
   • 依据标准： ISO 14644-3。
   • 目的： 确认气流模式符合设计要求（如垂直/水平层流），保证污染物有效排出，验证换气次数（非单向流）。
   • 关键点： 测点布置、测试仪器精度（风速计、风量罩）、气流干扰评估。

4. 压差测试：

   • 依据标准： ISO 14644-3。
   • 方法： 使用微压差计测量洁净区与相邻洁净区、洁净区与非洁净区之间的静压差。
   • 目的： 确保洁净区维持适当的正压（或负压）梯度，防止污染空气从低级别区域向高级别区域倒灌。
   • 关键点： 门开启/关闭状态、动态监测系统验证、设计压差值的合理性。

5. 温湿度测试：

   • 依据标准： ISO 14644-3。
   • 方法： 使用经过校准的温度计和湿度计在指定位置进行连续监测或定时记录。
   • 目的： 确认洁净区温度和相对湿度控制在规定的范围内，满足工艺、产品和人员舒适度的要求。
   • 关键点： 测点分布（包括代表性区域和潜在热点/冷点）、监测持续时间（体现稳定性）、传感器精度和校准。

6. 气流恢复能力测试 (自净时间测试)：

   • 依据标准： ISO 14644-3 Annex B13。
   • 方法： 在洁净区内人为制造高浓度粒子环境（释放气溶胶），停止释放后，监测粒子浓度下降到特定比例（如100:1或1000:1）所需的时间。
   • 目的： 衡量洁净区在受到粒子污染后，依靠其通风系统恢复至设定洁净度等级的能力。
   • 关键点： 气溶胶释放量控制、监测点位选择、停止释放时机判断。

7. 噪声与照度测试：

   • 依据标准： ISO 14644-3，以及相关设计规范或用户要求。
   • 目的：
     • 噪声： 评估环境噪声水平对人员舒适度和工艺的影响。
     • 照度： 确保工作区域有足够且均匀的照明，满足操作和目检需求。
   • 关键点： 测点布置（工作高度）、仪器校准（声级计、照度计）、背景噪声修正（噪声测试）。

8. 微生物监测：

   • 依据标准： ISO 14698 (生物污染控制)， GMP无菌附录。
   • 方法：
     • 空气微生物： 使用撞击式采样器（如裂隙式采样器）或沉降碟收集空气中的活性微生物粒子。
     • 表面微生物： 使用接触碟或棉签擦拭法对关键设备、设施表面、人员手套等进行采样。
     • 人员监测： 对进入核心洁净区人员的手套、工作服进行接触碟采样。
   • 目的： 评估洁净环境的生物负载水平，确认消毒程序的有效性，作为粒子监测的重要补充（尤其对无菌环境）。
   • 关键点： 采样点选择（基于风险评估）、采样方法和培养条件（培养基、温度、时间）、警戒限/行动限设定、数据趋势分析。

三、 验证流程与管理

洁净厂房的验证是一个系统工程，遵循“V模型”或类似的生命周期理念，通常分为三个阶段：

1. 设计确认 (DQ - Design Qualification)：

   • 审查设计文件（图纸、URS、技术规格书）是否能满足用户需求、工艺要求和相关法规标准。
   • 确认关键系统（HVAC、公用工程）的设计选型、布局、材料适宜性。

2. 安装确认 (IQ - Installation Qualification)：

   • 核对设备、系统、管道、仪表的型号、规格、安装位置、连接方式是否符合设计文件。
   • 检查安装条件和环境（如公用介质连接、地基水平）。
   • 收集供应商提供的文件（图纸、操作手册、材质证明、校准证书）。
   • 建立设备档案。

3. 运行确认 (OQ - Operational Qualification)：

   • 在静态或模拟运行条件下，测试设备和系统是否能按照设计参数和操作程序运行。
   • 涵盖所有前述的关键性能测试项目（粒子、检漏、风速风量、压差、温湿度、恢复能力、噪声照度等）。
   • 确认报警系统、连锁功能、自动化程序有效。
   • 执行初步的清洁消毒程序确认（如适用）。
   • 核心输出： 确认洁净厂房在空态/静态下各项性能指标符合要求。

4. 性能确认 (PQ - Performance Qualification)：

   • 在动态条件下（模拟实际生产状态或正常生产状态下），进行持续一段时间的综合测试。
   • 重点：
     • 动态环境监测： 在正常生产活动下，重复进行悬浮粒子、微生物（空气、表面）、压差、温湿度等关键项目的监测，确认在负载条件下环境参数仍能持续达标。
     • 工艺模拟测试： 对于无菌生产，通常包含培养基模拟灌装试验，挑战在最差条件下洁净环境能否支持无菌工艺过程。
     • 稳定性挑战： 测试系统在不同工况（如最大/最小负载、启停、断电恢复）下的稳定性和恢复能力。
   • 核心输出： 证明洁净厂房在正常操作条件下能持续稳定地提供符合要求的环境。

5. 验证状态维护：

   • 持续监测： 建立常规的环境监控程序，定期/连续监测关键参数（粒子、微生物、压差、温湿度）。
   • 定期再验证： 根据风险评估、变更历史、监控结果趋势和法规要求，定期（通常每年一次）进行回顾性评价和必要的再测试（再确认）。
   • 变更控制： 任何可能影响洁净环境性能的变更（设备、工艺、清洁消毒方法、维护程序）都必须经过评估、批准，并进行必要的再验证。
   • 偏差与CAPA管理： 对监测或测试中发现的超标/超常结果进行调查，找出根本原因，采取有效的纠正预防措施。
   • 文件管理： 维护完整的验证主计划、验证方案、原始记录、报告、校准记录、监控记录、变更记录、培训记录等。

四、 验证报告与交付

所有测试和验证活动都应有预先批准的、详细的验证方案指导执行。方案需明确测试目的、范围、职责、方法、接收标准、采样计划、测试仪器、可接受标准等。测试结束后，需形成验证报告，汇总所有测试数据、结果分析（包括任何偏差）、结论（是否符合接受标准），并最终得出洁净厂房是否通过验证（或放行使用）的决定。

结论

洁净厂房的检测与验证绝非一次性任务，而是一个贯穿其设计、建造、运行、维护全生命周期的持续性质量保证活动。通过严格执行标准化的测试方法，遵循结构化的验证流程，并实施有效的状态维护措施（持续监控、定期再验证、严格变更控制），才能确保持续提供稳定、可靠、符合法规与产品要求的洁净生产环境，为产品质量和工艺成功奠定坚实基础。这不仅是满足法规监管的强制性要求，更是企业确保自身产品安全有效、提升核心竞争力的内在需求。