WSB/EiJ小鼠：独特的野生来源小鼠品系
WSB/EiJ（通常简称为WSB）是生物医学研究中一种极其重要且独特的近交系实验小鼠，其价值主要源于其野生起源所带来的显著遗传多样性。作为“协作杂交”（Collaborative Cross, CC）和“多样性远交”（Diversity Outbred, DO）小鼠模型项目的八项奠基核心品系之一，WSB为复杂性状遗传学研究提供了不可或缺的遗传背景。
起源与遗传特征
- 野生来源捕获： WSB品系起源于1936年由科学家在美国马里兰州切萨皮克湾西岸（West Salisbury, Maryland）捕获的野生小家鼠（Mus musculus domesticus 亚种）。
- 遗传独特性：
- 与其他主要实验室品系（如C57BL/6J, 属于Mus musculus domesticus与其他亚种的混合背景）相比，WSB代表了较为“纯粹”的Mus musculus domesticus亚种基因组。
- 其线粒体基因组单倍型与其他常见品系（尤其是C57BL/6J）存在显著差异。
- WSB表现出高度的遗传多态性。研究表明，WSB/EiJ与C57BL/6J之间平均每1000个碱基对存在约35-45个单核苷酸多态性（SNP），这意味着两者基因组之间存在超过45万个SNP位点差异。这种巨大的差异对于定位影响复杂性状的基因位点至关重要。
- 其毛色基因为野生型（agouti，基因型为A/A），眼睛为黑色。
显著的表型特点
WSB因其野生起源而展现出许多区别于经典实验室品系的独特生理、行为和免疫表型：
-
生理与代谢特征：
- 昼夜节律异常： WSB小鼠具有显著短于24小时（通常在22.5-23.5小时之间）的内在昼夜节律周期，是研究生物钟调控机制的重要模型。
- 代谢表型：
- 与C57BL/6J相比，WSB表现出较高的基础代谢率和活动水平。
- 在高脂饮食诱导下，WSB表现出显著抵抗体重过度增加和脂肪肝的能力，但其空腹血糖水平可能升高。
- 对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病具有相对抵抗力。
- 心血管特征： 通常具有较低的平均动脉血压。基线心率相对较高，但对某些心血管调节药物的反应可能与C57BL/6J不同。
- 体型与骨骼： 通常体型较C57BL/6J小，骨骼形态和矿化密度也存在差异。
-
免疫与炎症反应：
- TLR4信号通路缺陷: WSB携带一个功能获得性突变（Lps^d/r，突变位点通常在Tlr4基因或其他相关基因上），导致其对细菌脂多糖（LPS）等TLR4激动剂的反应显著增强。这使得WSB成为研究内毒素反应、败血症、炎症性疾病及TLR4信号通路调控机制的强有力模型。接触LPS后，WSB会产生非常剧烈的炎症反应，包括高水平的促炎细胞因子释放（如TNF-α, IL-6）、低体温、低活动性甚至死亡。
- 感染易感性差异： 由于独特的免疫背景，WSB对特定病原体（如某些病毒、细菌、寄生虫）的易感性与抵抗力与其他品系不同。
-
行为与神经学特征：
- 高活动性： WSB在多种行为测试（如旷场实验）中通常表现出极高的自发活动水平。
- 低焦虑样行为： 在一些焦虑相关的测试中表现出较低水平的焦虑样行为。
- 探索行为强： 具有很强的探索新环境和物体的倾向。
- 独特的应激反应： 对应激源的神经内分泌和行为反应模式可能与其他品系不同。
- 空间学习与记忆： 在水迷宫等空间学习和记忆测试中的表现常与C57BL/6J存在差异。
主要应用领域
-
复杂性状遗传学剖析：
- 协作杂交（CC）与多样性远交（DO）： WSB作为核心亲本之一，为这两个旨在创建极高遗传多样性小鼠群体的项目提供了关键的野生型基因组片段。利用CC或DO小鼠进行数量性状位点（QTL）定位研究极度依赖WSB引入的遗传变异。
- 基因组关联研究（GWAS）验证： WSB与经典品系间的巨大遗传差异，使其成为将人类GWAS发现的候选基因座在小鼠体内进行功能验证和机制研究的理想工具。通过构建回交、F2代或更先进的遗传镶嵌群体，可以精确解析候选基因的作用。
-
系统生物学与精准医学：
- 研究基因型如何在复杂遗传背景下影响多种表型（生理、代谢、免疫、神经行为），模拟人类疾病的异质性。
- 探索药物反应（药效学与药代动力学）的个体差异，推动个性化治疗策略的发展。
-
特定疾病机制研究：
- 炎症与败血症： 其TLR4超敏反应是研究过度炎症反应、内毒素休克、脓毒症发病机制及治疗方法的独特模型。
- 昼夜节律紊乱： 研究短昼夜节律周期的分子和神经机制，以及与睡眠障碍、代谢疾病等的关系。
- 代谢性疾病： 研究抵抗饮食诱导肥胖和脂肪肝的遗传机制，以及血糖调节异常的机制。
- 传染病： 研究宿主遗传因素如何影响对特定病原体的易感性和免疫应答。
- 神经精神疾病： 其独特的行为表型可用于研究与高活动性、低焦虑相关的神经生物学基础和行为障碍模型。
繁殖与饲养
- 生育力： WSB/EiJ品系的生育能力通常优于许多经典实验室品系（如C57BL/6J）。
- 饲养管理： 与其他近交系类似，需要标准化的无特定病原体（SPF）环境。因其活动性强，提供充足的笼内空间和丰富化设施有益于其福利。研究人员在设计实验方案时，需要特别关注其独特的昼夜节律、高活动性、能量需求和特殊的免疫状态可能对实验结果产生的影响。设立合适的遗传背景对照（最常用的是C57BL/6J）至关重要。
资源和数据
WSB/EiJ品系小鼠及相关生物学数据（基因组序列、表型数据）可从主要的国际实验动物资源库获取。其全面的表型特征数据可见于国际小鼠表型分析联盟（IMPC）等大型表型组学项目的数据库中。其基因组已被高质量测序，相关数据可在公共基因组数据库（如NCBI、Ensembl）中查询。
总结
WSB/EiJ小鼠凭借其独一无二的野生来源遗传背景以及与经典实验室品系间巨大的遗传和表型差异，已成为现代生物医学研究的核心资源之一。它在揭示复杂性状的遗传结构、理解基因-环境互作、模拟人类疾病异质性以及探索特定疾病通路（尤其是炎症、昼夜节律、代谢）方面发挥着不可替代的作用。作为遗传多样性研究模型（如CC、DO）的基石，WSB/EiJ极大地推动了我们对哺乳动物生物学复杂性的认识，并为未来精准医学的发展提供了重要的实验平台。该品系的存在深刻印证了利用遗传多样性模型探索生物学复杂性的核心价值。
